a型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及現(xiàn)代治療

1、2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制及現(xiàn)代治療,2型糖尿病的雙重發(fā)病機(jī)制2型糖尿病的藥物治療（分類、作用機(jī)制以及靶器官）優(yōu)化血糖控制 ─ 安全達(dá)標(biāo)、聯(lián)合治療盡早啟用基礎(chǔ)胰島素治療,2型糖尿病的發(fā)生,,,,,,,,,胰島素抵抗,胰島素抵抗和高胰島素血癥但糖耐量正常,胰島素抵抗和胰島素水平降低伴糖耐量低減,β細(xì)胞功能障礙,,Saltiel & Olefsky Diabetes 1996;45:1661,胰島素的結(jié)構(gòu),21,s,s,胰島素的

2、生物合成,胰島素結(jié)構(gòu)基因,,MRNA,前胰島素原(109個(gè)氨基酸),翻譯,胰島素原(86個(gè)氨基酸),內(nèi)質(zhì)網(wǎng),折疊,鋅-胰島素原六聚體,鋅-胰島素六聚體,胰蛋白酶、羧肽酶,高爾基體,,,酶,,,C肽(31個(gè)氨基酸),胰島素原的降糖活性遠(yuǎn)低于胰島素，但是實(shí)際測(cè)定中很難區(qū)分。2型糖尿病胰島素原的水平過高而真正有降糖作用的胰島素并不充足。,高爾基體,胰島素的分泌,,胰島素的代謝作用,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版 35.,胰島素的非代謝作

3、用,Dandona P, et al. Circulation, 2005, 111:1448-1454,胰島素的分泌曲線,時(shí)間（小時(shí)）,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版 35.,2型糖尿病致病機(jī)制──胰島素分泌缺陷,胰島素(分泌)缺陷對(duì)血糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對(duì)不足。分泌量可為正常或高于正常，但對(duì)高血糖而言仍為不足第二階段：絕對(duì)不足，分泌量低于正常由部分代償轉(zhuǎn)為失代

4、償狀態(tài),1997 Backwell Science Ltd.,,胰島素分泌波動(dòng)小而不規(guī)則 缺乏進(jìn)餐后第一時(shí)相胰島素分泌應(yīng)答 餐后胰島素第二時(shí)相分泌緩慢上升，峰值降低 兩餐間不能恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài) 胰島素原分泌在早期增加 晚期胰島素的分泌缺乏,2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn),胰島素抵抗 ─ 靶組織對(duì)循環(huán)胰島素反應(yīng)的降低,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版 35.,2型糖尿病的自然病程,糖尿病病程（年）,©2000 國際糖尿病

5、中心. 版權(quán)所有,,,胰島素抵抗,胰島素水平,空腹血糖,,,β細(xì)胞衰竭,,餐后血糖,,可能發(fā)展成糖尿病,血糖 (mg/dL),胰島功能（%）,(11.1 mmol/L),(7.0 mmol/L),胰島素相對(duì)不足,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,50,100,150,200,250,300,350,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,

6、200,250,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,發(fā)病,,Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制 1997；131~156,,,胰島素 敏感性,胰島素 分 泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70% -10

7、0% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型糖尿病 糖耐量

8、低減 血糖代謝受損 正常糖代謝,,,,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制─ 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷,2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中誰主沉?。?,?,β細(xì)胞功能衰退 ─2型糖尿病發(fā)生和進(jìn)展的主驅(qū)動(dòng)力,Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:281–8.,β細(xì)胞釋放胰島素的機(jī)制,,G,G,G,G,,,,GLUT-2,G,G,,,代謝,ATP,,ATP-K+通道,,通道關(guān)閉，K＋流出減少,,,膜去極化,

9、,Ca通道,,通道激活,,Ca2+內(nèi)流,,激活Ca-Ca調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶,,,insulin,insulin,insulin,insulin,insulin,胰島素釋放,,,GCK,β-細(xì)胞,新的治療藥物層出不窮,? 胰島素分泌,磺脲類/氯茴苯酸類,,? 碳水化合物分解/吸收,?-糖苷酶抑制劑,,,? 胰島素抵抗,噻唑烷二酮,1Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1

10、):S32–S40.2Nattrass M & Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999; 13:309–329.,2型糖尿病的口服降糖藥,常見的口服降糖藥,Downloaded from bmj.com on 11 December 2006,總體而言，降低血糖對(duì)β細(xì)胞具有保護(hù)作用，可改善胰島素的分泌功能不同類型藥物對(duì)β細(xì)胞要求和保護(hù)

11、 促泌劑（磺脲類、格列奈類）： 增加分泌 增敏劑（雙胍類、噻唑烷二酮類）： 作為奏效的前提 可減輕 α-糖苷酶抑制劑：

12、 可減輕 胰島素： 可保護(hù),不同類型藥物對(duì)2型糖尿病患者β細(xì)胞分泌胰島素的要求和保護(hù),口服藥的選擇原則,療效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C）安全性（低血糖發(fā)生率低、肝腎副作用小）依從性（服藥的方便性）個(gè)體化（合理選擇病人）,

13、胰島素促泌劑,,,,,β細(xì)胞生成胰島素并儲(chǔ)存在分泌小體中,,電壓門控鈣通道,,Ca++,Ca++,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(Glut 2),,G,,,,,,,,,,K+通道,K +,N,X,K+通道阻斷──細(xì)胞膜建立極性,S,R,K +,相關(guān)產(chǎn)品資料,,胰島素促泌劑磺脲類 、瑞格列奈、那格列奈,格列本脲,氯茴苯酸,瑞格列奈,,D-苯丙氨酸,甲苯磺丁脲,格列吡嗪,格列美脲,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,H2N,HO,O,HN,O,S,O,O,O,O,OH,OH,O,O,HN,HN,HN,HN,O,CI,N,,O,,,,,,,磺脲類分類,第一代磺脲類甲磺丁脲－Tolbutamide，D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲類格列本脲(Glibenclamide，優(yōu)降糖)格列齊特(Gliclazide，達(dá)美康)格列吡嗪(Glipizide

15、，美吡噠、優(yōu)達(dá)靈、瑞易寧)格列喹酮(Gliquidone，糖適平)格列波脲(Glibornuride，克糖利)第三代磺脲類格列美脲(Glimepirde，亞莫利),刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低空腹和餐后血糖,臨床常用的磺脲類口服降糖藥,藥 物 半期 (h) 峰值 (h) 作用時(shí)間 (h) 日劑量(mg) 相對(duì)強(qiáng)度優(yōu)降糖

16、（格列苯脲） 2~4 4 20~24 2.5~20 150美吡噠（格列吡嗪） 1~5 1~2 12~14 2.5~30 100達(dá)美康（格列齊

17、特） 6~15 3~6 10~15 40~320 15糖適平（格列喹酮） 1.5 2~3 4~6 15~120 <1克糖利（格列波脲）

18、 1.5 2~3 8~12 12.5~70.5 40亞莫利（格列美脲） 9 3~5 24 1~8 180,,,,,,,去極化,

19、,,,KATP,+,65 kDa (格列美脲),,,,,,,ATP 結(jié)合位點(diǎn),,Kir 6.2,SUR 1,140 kDa (傳統(tǒng)磺脲類),不同的與磺脲類受體的結(jié)合位點(diǎn),,格列美脲 ─ 促進(jìn)胰島素的分泌,與其他磺脲類藥物不同，格列美脲與胰島β細(xì)胞磺脲類受體的 65 kDa 亞單位結(jié)合,Kramer W, et al. Biochim Biophys Acta. 1994;1191(2):278-90,,,格列美脲的作用機(jī)制,99%,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,游離格列美脲 1%,,,,,,,,,,,,,游離格列美脲 1%,,與?細(xì)胞膜之SU受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，降低血糖結(jié)合快，解離快,,擬胰島素作用，增強(qiáng)胰島素敏感性,,經(jīng)肝臟代謝后,由糞便(35%)和腎臟(58%)雙通道排泄半衰期長,Data on file,,Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2

21、):267-77,格列美脲與結(jié)合受體的解離速度比格列本脲 快 8 - 9倍,格列美脲與受體的結(jié)合速度比格列本脲 快 2.5 - 3 倍,結(jié)合的 3H 磺脲類 (%),結(jié)合的 3H磺脲類 (最大 % ),3H磺脲類與 β- 細(xì)胞的解離動(dòng)力學(xué),,與受體快速結(jié)合、迅速解離,快 速 起 效、減 少 低 血 糖,3H磺脲類與 β- 細(xì)胞的結(jié)合動(dòng)力學(xué),生理性促胰島

22、素分泌,格列美脲的生理性胰島素分泌依賴于血糖濃度水平,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41,有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多項(xiàng)血糖指標(biāo)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究249例飲食不佳的2型糖尿病（FBG 151-300 mg/dL）患者隨機(jī)接受格列美脲（123例）或安慰劑（126例）治療22周,餐后2小時(shí)血糖,空腹血糖,,,,,格列美脲 1-8mg qd,安

23、慰劑,,,,,,,,,,,,,,,,,A1C,,,,,,0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2,N=106P<0.001,N=108P<0.001,N=117P<0.001,N=99,N=118,N=101,,,0-20-40-60-80-100,,,,,A1C (%),血糖(mg/dL),格列美脲全面改善血糖水平,Schad

24、e DS, et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41,胰島素增敏劑噻唑烷二酮（吡格列酮和羅格列酮）,,,PPAR?,,,,RXR,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,PPAR?激活劑,,,基因轉(zhuǎn)錄,蛋白合成,視黃酸,,增強(qiáng)對(duì)胰島素的反應(yīng) – 增加葡萄糖攝取– 降低脂肪酸釋放,Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.,噻唑烷二酮類,

25、相關(guān)產(chǎn)品資料,α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,雙糖酶,,葡萄糖淀粉酶,多糖,單糖,寡糖或雙糖,,阿卡波糖,,,-,-,-,,,伏格列波糖,-,-,-,寡糖,拜唐蘋,小腸細(xì)胞,降糖機(jī)制：競(jìng)爭(zhēng)性抑制?-糖苷酶減慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低,?-糖苷酶抑制劑,副作用：主要為胃腸道作用 ──排氣,相關(guān)產(chǎn)品資料,雙胍類,降糖機(jī)制：胰島素敏感性增加；肝糖輸出降低,副作用：乳酸酸中毒；消化道副反應(yīng),相關(guān)產(chǎn)品資料,生理

26、性的胰島素分泌,朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學(xué) 第一版Polonsky KS et al, N Engl J Med 1996,胰島素 (mU/L),10,20,30,40,50,60,70,0,,,時(shí) 間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常游離胰島素 (平均),,,,進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,,,,,,,,,,,不同

27、胰島素的藥效動(dòng)力學(xué),時(shí)間（小時(shí)）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,特慢效胰島素鋅懸液,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4.03.02.01.00,2420161

28、2840,0 4 8 12 16 20 24,mg/kg/min,mmol/kg/min,NPH,,,胰島素皮下注射,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,1型糖尿病n＝20,甘精胰島素,胰島素泵持續(xù)皮下輸注,,各種胰島素的作用時(shí)間,時(shí)間（小時(shí)）,相對(duì)胰島素作用,正規(guī)胰島素，6-10 h,,NPH（中效低精蛋白鋅胰島素 ）, 1

29、0-20 h,,,,,,,,門冬、賴脯、賴谷胰島素（短效／速效）， 4-6 h,甘精胰島素, 24 h,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,0,長效胰島素，16-20 h,,降糖藥的選擇: 有效性,1DeFronzo RA. Ann Intern Med 1999; 131:281–303. 2Lebovitz HE. Endocrinol Metab

30、Clin North Am 2001; 30:909–933. 3Matthaei S, et al. Endocrine Reviews 2000; 21:585–618. 4Raptis SA & Dimitriadis GD. J Exp Clin Endocrinol; 2001; 109 (Suppl. 2):S265–S287.,降糖藥的選用：安全性與耐受性,1DeFronzo RA. Ann Intern Me

31、d 1999; 131:281–303. 2UKPDS. Lancet 1998; 352:837–853.3Nesto RW, et al. Circulation 2003; 108:2941–2948.,,= 單一治療中不常見,,= 治療相關(guān)的不良事件,安全性和耐受性,,體重增加1,2,,,,,,胃腸道副作用1,,,,,,乳酸性酸中毒1,,,,,,水腫3,,,,,降　糖　藥,,α-糖苷酶抑制劑,胰島素,,胰島素促泌劑,雙胍

32、類,,,噻 唑烷二酮,早期強(qiáng)化治療有利于糖尿病“逆轉(zhuǎn)”,胰島素治療的利與弊,胰島素治療的益處： 降低空腹及餐后高血糖 減少肝糖輸出（抑制糖異生，減少肝糖原分解） 改善外周組織的胰島素敏感性 改善葡萄糖的氧化及貯存 改善脂質(zhì)代謝異常 減輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖基化胰島素治療的主要副作用： 體重增加　 低血糖,糖尿病的控制目標(biāo),《中國糖尿病防治指南》,血糖控制目標(biāo),

33、ADAA1C<7%, 但對(duì)于條件允許的個(gè)體，建議在沒有明顯低血糖的情況下，盡可能使A1C接近正常水平 (<6%)EASD & IDF推薦目標(biāo)A1C<6.5%06 EASD & ADA 共識(shí)將A1C≥7% 作為2型糖尿病啟動(dòng)治療或調(diào)整方案的判斷標(biāo)準(zhǔn),ADA. Diabetes Care. 2004;27 Suppl 1:S15-34. IDF. Global guideline for T

34、ype 2 diabetes. 2005. European Diabetes Policy Group. Diabet Med. 1999;16:716-30.Diabetes Care 2006, 29(8):1963-72,2型糖尿病的優(yōu)化血糖控制,全面安全達(dá)標(biāo)： 空腹-餐后-空腹＋餐后-24h血糖譜＋糖化蛋白 量：HbA1C<7%；質(zhì)：血糖波動(dòng)最小 血脂、血壓、體重、精神心理、生活質(zhì)量β細(xì)胞保護(hù)： 不加速β細(xì)

35、胞衰竭（基本要求） 減輕β細(xì)胞負(fù)擔(dān)：休息（胰島素＋增敏） 促進(jìn)β細(xì)胞修復(fù)（GLP-1）降糖外益處：血管保護(hù)（調(diào)脂、抗炎、抗氧化）,2型糖尿病單藥治療的局限性,單藥不是萬能作用環(huán)節(jié)單一降糖力度不足大劑量不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加繼發(fā)性失效率磺酰脲類每年約10%二甲雙胍每年約10%,優(yōu)化血糖控制的策略：聯(lián)合治療,胰島素,磺脲類、格列奈類,雙胍類,噻唑烷二酮,α-糖苷酶抑制劑,,,,,,,,,,,,UKPDS 33: Lancet 1

36、998; 352, 837-853 DeFronzo RA. Diabetes. 37:667, 1988. Saltiel J. Diabetes. 45:1661-1669, 1996. Robertson RP. Diabetes. 43:1085, 1994. Tokuyama Y. Diabetes 44:1447, 1995. Polonsky KS. N Engl J Med 1996;334:777.