黃熱病診療方案課件

1、黃熱病診療方案,,,概述,黃熱病 (Yellow fever) 是一種由黃熱病毒引起,經(jīng)蚊叮咬傳播的急性傳染病臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、黃疸、出血等。主要在中南美洲和非洲的熱帶地區(qū)流行世界衛(wèi)生組織估計，2013年非洲因黃熱病造成的嚴重病例為8.4萬-17萬例，其中死亡2.9萬-6萬例安哥拉于2015年12月5日確診首例病例，至2016年3月20日共報告疑似病例1132例，確診375例，死亡168例我國于2016年3月12日確診首例輸

2、入性黃熱病病例，截至2016年3月24日共發(fā)現(xiàn)6例輸入性病例，均來自于安哥拉,,黃熱病毒病原學,黃熱病毒屬于黃病毒科，黃病毒屬，是一組直徑比較?。?0-60nm）有包膜、單股正鏈的RNA病毒黃熱病毒只有一個血清型，抗原保守，疫苗的保護性很強在基因序列上，黃熱病毒分為7種主要的基因型：西非型（2種）中非-東非和安哥拉型（3種）南美型（2種）,,黃熱病毒病原學,黃熱病毒基因組,典型的黃熱病毒含有10862個核苷酸，由一個10233

3、個核苷酸的單一讀碼框架和較短的5’端非編碼區(qū)以及3’端的非編碼區(qū)組成編碼3個結(jié)構(gòu)蛋白和8個非結(jié)構(gòu)蛋白,黃病毒屬基因組,,黃熱病毒蛋白,E蛋白是主要的包膜糖蛋白，含有病毒血凝素和中和抗原決定簇M蛋白能導致病毒的感染性增加，并形成病毒顆粒的表面結(jié)構(gòu),,黃熱病毒抵抗力,黃病毒屬病毒一般不耐酸、不耐熱；60℃ 30分鐘即可滅活；70%乙醇、0.5%次氯酸鈉、脂溶劑、過氧乙酸等消毒劑及紫外線等均能滅活黃熱病毒,,黃熱病發(fā)病機制,靶細胞損

4、害可能為病毒直接作用所致肝臟是主要靶器官，由于肝細胞受損而出現(xiàn)黃染和凝血酶原時間延長同時可見腎臟、心臟等受累肝臟和脾臟的巨噬細胞產(chǎn)生的TNF等細胞因子、氧自由基堆積、內(nèi)皮細胞損傷、微血栓形成和DIC，是多臟器損害和休克的可能原因,Figure 7,The Lancet Infectious Diseases 2001 1, 11-20DOI: (10.1016/S1473-3099(01)00016-0),黃熱病肝臟病

5、理,肝臟可輕度腫大，肝小葉中央實質(zhì)性細胞壞死，嚴重時可發(fā)生整個肝小葉壞死，壞死細胞呈現(xiàn)玻璃樣變和嗜酸性變，但無明顯的炎癥反應和纖維組織增生，如有炎癥反應，多為并發(fā)癥所致。而病毒性肝炎常出現(xiàn)氣球樣變和稀疏壞死。炎癥細胞，主要是CD4+ T細胞，少量存在；同時有少量的NK細胞及CD8+ T細胞。肝細胞的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)未受影響；存活病例恢復期肝臟沒有壞死后性纖維化表現(xiàn)。對于致死性病例，大約80%的肝細胞發(fā)生了凝固型壞死。,Figure 7,黃熱

6、病其他臟器病理,腎臟的損害主要是腎小管上皮細胞發(fā)生嗜酸性變性和脂肪變。腎病變輕重不一；近曲小管上皮濁腫、脫落或壞死，管腔充塞顆粒樣碎屑；腎小球也有破壞，特殊染色發(fā)現(xiàn)基底膜Schiff染色陽性，在腎小球囊腔和近曲小管腔內(nèi)有蛋白樣物質(zhì)沉積。腎功能減退和病毒直接損傷，血容量減少以及肝腎綜合征都有關(guān)心肌呈脂肪變性，濁樣腫脹和退行性變脾充血，脾臟及淋巴結(jié)中淋巴細胞明顯減少，代之以大單核細胞和組織細胞腦組織有小出血灶及水腫此外，尚可見皮膚、

7、胃腸黏膜出血，胸腹腔少量積液,,傳染源,患者感染黃熱病毒的非人靈長類動物城市型的主要傳染源為病人及隱性感染者，特別是發(fā)病4日以內(nèi)的患者叢林型的主要傳染源為猴及其他非人靈長類黃熱病的隱性感染和輕型病例遠較重癥患者為多，這些病例對傳播起著極為重要的作用,,傳播媒介-伊蚊,伊蚊 Aedes ssp又稱花腳蚊。足有黑白斑紋。一般在白天活動和交配，在陽光下，雌蚊也能叮咬人、畜。攻擊性很強埃及伊蚊（熱帶）在我國主要分布于海南省、廣東雷州半

8、島及云南省的西雙版納州、德宏州、臨滄市等地區(qū)此外還包括非洲伊蚊、辛普森伊蚊、趨血蚊屬（Hemagogus）、煞蚊屬（Sabethes）蚊吮吸病人或病猴血液后經(jīng)9-12天即具傳染性。受感染的蚊可終生帶毒，并可經(jīng)卵傳遞,埃及伊蚊-背部4條線,,傳播方式-3 種模式(森林、大草原、城市),,易感人群,普遍易感在城市型中由于成年人大多因感染而獲得免疫，故患者多為兒童在叢林型中患者多為成年男性感染后可獲得持久免疫力，未發(fā)現(xiàn)有再感

9、染者,,流行特征,地區(qū)分布：主要流行于非洲和中南美洲的熱帶地區(qū) 季節(jié)分布：在流行地區(qū)全年均可發(fā)病，蚊媒活躍季節(jié)高發(fā),,臨床表現(xiàn),黃熱病的臨床疾病譜包括：亞臨床感染 無黃疸的自限性非特異性發(fā)熱 生命威脅的發(fā)熱、黃疸、腎衰和出血的病例黃熱病毒可感染各年齡組，但是病情嚴重程度和致死率在成人中更高。通常潛伏期為3-6天，突然發(fā)??；典型的臨床表現(xiàn)可分為4期：感染期 （病毒血癥期 period of infection）緩解期

10、（period of remission）中毒期 （肝腎損傷期 period of intoxication）恢復期（period of convalescence）,Figure 4,The Lancet Infectious Diseases 2001 1, 11-20DOI: (10.1016/S1473-3099(01)00016-0),,黃熱病臨床分期,感染期緩解期中毒期恢復期,,典型臨床表現(xiàn)-Period

11、 of infection,感染期-病毒血癥，持續(xù)3-5天癥狀：發(fā)熱，主訴全身不適、頭痛、腰骶部疼痛、下肢疼痛（尤其是膝關(guān)節(jié)），肌痛、厭食、惡心、嘔吐，坐立不安，易激惹和頭暈；體征：體溫通常為39℃，但也可以高至41℃。急性面容，皮膚充血，結(jié)膜和牙齦紅腫，上腹部壓痛。肝臟可以腫大伴有壓痛。舌尖及兩側(cè)潮紅伴有白苔。存在與發(fā)熱不匹配的脈搏水平（相對緩脈-心臟受損表現(xiàn)）,,典型臨床表現(xiàn)-Period of remission,緩解期-在感

12、染期后出現(xiàn)緩解期持續(xù)12-24小時，發(fā)熱和癥狀逐漸緩解此期體內(nèi)病毒被清除，血中可以查到非感染性免疫復合物；患者在此期可表現(xiàn)為感染頓挫，出現(xiàn)頓挫感染的患者可以逐漸恢復。輕度患者在此期可以痊愈；大約有15%-25%的黃熱病患者進入第3期,,典型臨床表現(xiàn)-Period of intoxication,中毒期-中毒期出現(xiàn)在病程的第3-6天，患者再次出現(xiàn)發(fā)熱、虛脫、惡心、嘔吐、上腹部疼痛，黃疸，和少尿以及出血表現(xiàn)病毒血癥期此期結(jié)束，血中開

13、始出現(xiàn)抗體。此期開始出現(xiàn)多器官功能受累：包括肝臟、腎臟、心血管系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等黃熱病的多器官功能衰竭與高水平的促炎因子有關(guān)，發(fā)病機理與細菌性膿毒癥（Sepsis）和系統(tǒng)性炎癥反應綜合征（SIRS）類似,,典型臨床表現(xiàn)-Period of intoxication,此期持續(xù)3-8天，約15-25％患者自緩解期后進入此期體溫再次升高，全身癥狀重新出現(xiàn)，頻繁嘔吐，上腹痛等。出現(xiàn)黃疸并逐漸加深，出血表現(xiàn)如瘀點、瘀斑、鼻衄、粘膜

14、廣泛出血，甚至腔道大出血腎功能異常，尿量減少，蛋白尿心臟損害心電圖可見ST-T段異常，少數(shù)可出現(xiàn)急性心肌擴張可出現(xiàn)腦水腫，腦脊液蛋白升高但白細胞不高高血壓，心動過速，休克，頑固性呃逆提示預后不良。此期患者約有20-50％在發(fā)病后的7-10天死亡,,典型臨床表現(xiàn)Period of convalescence,恢復期-此期患者疲乏虛弱，可持續(xù)2-4周也有報道患者在恢復期死亡，部分是由于心律失常轉(zhuǎn)氨酶升高可持續(xù)至恢復后數(shù)月,,

15、常規(guī)實驗室檢查-Lab test,血常規(guī)：外周血白細胞減少，中性粒細胞比例降低，血小板下降 尿常規(guī)：蛋白尿，并有顆粒管型及紅細胞 糞便檢查：大便隱血試驗可陽性 生化檢查：血清轉(zhuǎn)氨酶升高早于膽紅素，AST升高程度高于ALT，可高達20000 U/L以上。血清膽紅素也可明顯升高，可達255-340 µmol/L。還可見血氨升高、血糖降低等。 凝血功能檢查：凝血酶原時間延長、凝血酶原活動度下降、凝血因子（II、V、VII、I

16、X和X)下降。部分病例出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）相應凝血功能異常 腎功能檢查：血肌酐水平升高 心肌損傷標志物檢查：心肌損害時血肌鈣蛋白明顯升高 其他生化檢查：肌紅蛋白、血淀粉酶、脂肪酶、尿淀粉酶也可明顯升高,,免疫檢測-Serum test,黃熱病毒抗體與其他黃病毒屬的登革病毒、寨卡病毒和西尼羅病毒抗體等有較強的交叉反應，易于產(chǎn)生假陽性，在診斷時應注意鑒別 血清特異性IgM抗體：采用ELISA、免疫熒光等方法檢測，捕獲法檢

17、測IgM抗體的結(jié)果較為可靠。一般發(fā)病后第5-7天可檢出IgM抗體，可持續(xù)數(shù)年血清特異性IgG抗體：采用ELISA、免疫熒光抗體測定（IFA）、免疫層析等方法檢測,,病原檢測-抗原及核酸,核酸檢測：應用RT-PCR等核酸擴增技術(shù)檢測血液、尿液及其他體液標本黃熱病毒RNA，可用于疾病早期診斷 病毒分離：發(fā)病后5天內(nèi)患者血液或死亡病例的組織標本可用于病毒分離?？捎眯律槭竽X內(nèi)接種或Vero細胞和C6/36細胞等敏感細胞，在BSL-3實驗室

18、培養(yǎng)分離病毒 抗原檢測：使用免疫組化方法檢測組織標本中的病毒抗原；采用ELISA方法檢測血液等標本中的病毒抗原,,診斷依據(jù),根據(jù)流行病學史、臨床表現(xiàn)和相關(guān)實驗室檢查綜合判斷流行病學資料：生活在流行地區(qū)或一周內(nèi)有疫區(qū)旅行史，蚊蟲叮咬史。臨床表現(xiàn)：重癥者顏面充血，相對緩脈，出血，蛋白尿，黃染均有重要參考價值。輕度患者癥狀不典型。實驗室檢查：病毒抗原檢測陽性；血清特異性IgM抗體陽性；恢復期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4

19、倍以上增高；從患者標本中檢出黃熱病毒RNA；從患者標本中分離到黃熱病毒。,,診斷及病例定義,疑似病例：符合流行病學史且有相應臨床表現(xiàn) 流行病學史：發(fā)病前14天內(nèi)有在黃熱病流行地區(qū)居住或旅行史 臨床表現(xiàn)：難以用其他原因解釋的發(fā)熱、黃疸、肝腎功能損害或出血等 臨床診斷病例：疑似病例且黃熱病毒IgM抗體檢測陽性 確診病例：疑似病例或臨床診斷病例經(jīng)實驗室檢測符合下列情形之一者： 黃熱病毒核酸檢測陽性分離出黃熱病毒 恢復期血清黃

20、熱病毒抗體滴度較急性期呈4倍及以上升高，同時排除登革熱、寨卡病毒等其它常見黃病毒感染,,鑒別診斷,早期或輕型病例應與流行性感冒、傷寒、斑疹傷寒和拉沙熱等鑒別；發(fā)熱伴有黃疸者應與各種原因引起的肝損害、鉤端螺旋體病等鑒別；發(fā)熱伴出血應和腎綜合征出血熱、登革出血熱、蜱傳回歸熱、惡性瘧疾、黑尿熱及其他病毒性出血熱鑒別。,流感-發(fā)熱、頭痛、無力、肌痛；一般沒有肝臟受累，沒有黃疸登革病毒感染-兩者相似，都可以有發(fā)熱、頭痛、全身痛和出血表現(xiàn)。嚴

21、重登革病毒感染也可以出現(xiàn)肝臟受累。通過血清學鑒別瘧疾-發(fā)熱、貧血。因溶血出現(xiàn)黃疸傷寒-發(fā)熱有胃腸道癥狀。肝功能可以異常，但是黃疸不常見。通過培養(yǎng)鑒別鉤體病-發(fā)熱、肌痛、頭痛，結(jié)膜炎。中度轉(zhuǎn)氨酶升高，通過血清學鑒別(發(fā)熱酸痛一身乏，眼紅腿痛淋巴大，若不及時來相救，口鼻涌血死神拿)出血熱-拉沙熱、馬爾堡出血熱、埃博拉病毒病、玻利維亞和阿根廷出血熱，剛果-克里米亞出血熱，和裂谷熱。通常出現(xiàn)黃疸的少見,,治療,無特殊病原治療急性期患者

22、臥床，就地休息，營養(yǎng)支持補液，維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡治療出血、低血壓休克治療肝、腎功能衰竭和繼發(fā)感染等各種并發(fā)癥肝功能損害時，予保肝、降酶、退黃治療，補充維生素K促進凝血因子合成，嚴重出血時補充凝血因子、血小板、新鮮血漿等，必要時輸注紅細胞 急性腎損傷時，必要時可予腎臟替代治療 上消化道出血時可予質(zhì)子泵抑制劑、凝血酶等治療 出現(xiàn)腦水腫時，予滲透性利尿劑脫水治療 中醫(yī)治療,,出院標準,綜合評價住院患者病情轉(zhuǎn)歸情況以決定出

23、院時間建議出院時應符合以下條件： 體溫正常，臨床癥狀緩解 血液核酸連續(xù)檢測2次陰性（間隔24小時以上）；不具備核酸檢測條件者，病程不少于10天,,預防,控制傳染源 對疑似、臨床診斷和確診病例應采取有效防蚊隔離措施對來自黃熱病疫區(qū)人員實施衛(wèi)生檢疫 切斷傳播途徑 防蚊滅蚊是本病的重要防控措施 保護易感人群 前往黃熱病流行區(qū)人員應在出發(fā)前至少10天接種黃熱病疫苗，同時采取個人防蚊措施接種皮下注射0.5ml疫苗后10天90%的

24、人產(chǎn)生保護性免疫力，在接種3-4周后，100%產(chǎn)生保護性免疫力,,小結(jié),黃熱病是伊蚊傳播的病毒性出血熱，引起發(fā)熱、黃疸、出血等表現(xiàn)。赴中南美洲和撒哈拉以南非洲國家要接種黃熱病疫苗人感染后，約20%出現(xiàn)臨床癥狀，重癥病死率可達50%黃熱病主要分為城市型（非洲人口密度高）；和叢林型（南美接觸叢林蚊媒）典型黃熱病臨床分為4期：感染期（病毒血癥期）緩解期；中毒期（肝腎損傷期）；恢復期抗病毒治療無特殊；對癥支持為主黃熱病疫苗單劑接種，終