藥物的作用機(jī)制藥物的作用機(jī)制

1、第二章 藥效學(xué)（pharmacodynamiacs, PD）,2,藥效學(xué)定義,藥物對(duì)機(jī)體的作用作用機(jī)制量效關(guān)系臨床適應(yīng)證,3,第一節(jié)、藥物作用的基本規(guī)律,4,一、概念和分類,1.藥物作用 與 藥物效應(yīng)（drug action） （drug effect） 原發(fā)作用-----→ 機(jī)體機(jī)能和形態(tài)改變,,血管收縮血壓升高,NA,?-R,藥物作

2、用,藥物效應(yīng),5,2. 藥物作用分類,按用藥目的 對(duì)因治療對(duì)癥治療按作用部位局部作用吸收作用按作用先后順序原發(fā)作用—直接作用繼發(fā)作用—間接作用,6,2. 藥物作用分類,按作用機(jī)制調(diào)節(jié)（+、-）例：阿托品抗病原體及抗腫瘤補(bǔ)充不足,7,二、 選擇性（selectivity）,定義原因意義是藥物分類的基礎(chǔ)和臨床選擇用藥的依據(jù),選擇性是相對(duì)的，與劑量密切相關(guān),,,8,阿托品 M,GlandsEye

3、Smooth muscleHeartBlood vesselCNS,,,選 擇 性,(Selectivity),,(Atropine),,9,三、量效關(guān)系（dose-effect relashionship）,規(guī)律 多數(shù)藥物在一定范圍內(nèi)劑量↑→藥理效應(yīng)↑特點(diǎn) 從量的角度,10,1. 劑量（dose）----一般關(guān)系,定義——一般指藥物每天的用量。決定血藥濃度和藥理效應(yīng)的主要因素。最大有效量（極量）

4、☆常用量☆,,,11,劑量與作用關(guān)系示意圖,最小有效量（閾劑量）,致死量,最大有效量（極量）,最小致死量,最小中毒量,無效量,,,,,12,量效曲線,（1）量反應(yīng)量效曲線（2）質(zhì)反應(yīng)量效曲線,13,（1）量反應(yīng),曲線意義評(píng)價(jià)藥物的效應(yīng)強(qiáng)弱 如：HR、BP、尿量、呼吸、血糖四個(gè)特征性變量 強(qiáng)度（效價(jià)）☆ 、效能☆量效變化速度 差異決定效應(yīng)的要素是劑量,,,,,14,,效能,量效變化速度,,,15,,,16

5、,藥物的強(qiáng)度（效價(jià)）☆和效能☆,強(qiáng)度 表示藥物達(dá)到一定效應(yīng)時(shí)所需要的劑量。 藥物間比較時(shí)，是指在等效時(shí)的量—效關(guān)系曲線橫坐標(biāo)上各藥的劑量。劑量越小，強(qiáng)度越大。效能 是表示藥物的最大效應(yīng)，縱坐標(biāo)上最大治療量時(shí)的效應(yīng)。,強(qiáng)度：環(huán)戊噻嗪>氫氯噻嗪>呋塞米效能：呋塞米最大,,17,（2）質(zhì)反應(yīng),曲線意義 評(píng)價(jià)效應(yīng)或毒性的大小半數(shù)有效量（ED50）半數(shù)致死量（LD50）決定效應(yīng)的因素主要是個(gè)體

6、反應(yīng)差異性,,,,18,,19,,20,藥物安全性指標(biāo),治療指數(shù)☆（T I） TI=LD50/ED50或TI=TD50/ED50安全范圍 最小有效量到中毒量的距離。安全指數(shù)（SI） LD1/ED99。 TI、安全范圍、SI 值越大，則藥物越安全。,治療指數(shù),,,21,,22,四、構(gòu)效關(guān)系,,,,,R—,23,第二節(jié) 藥物的不良反應(yīng),24,兩重性（dualism）,藥物作用,副

7、作用☆毒性反應(yīng)☆變態(tài)反應(yīng)☆后遺效應(yīng)☆繼發(fā)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)藥物依賴性,調(diào)節(jié)抗病原體及抗腫瘤補(bǔ)充(替代),治療作用,,,,25,氯仿麻醉1935 二硝基酚減肥1959 反應(yīng)停事件,,,歷史上的教訓(xùn),26,氯仿(CHCL3)應(yīng)用歷史及其肝毒性,注：* 證實(shí)CHCL3具有毒性后仍繼續(xù)延用了半個(gè)世紀(jì),,*,27,反應(yīng)停致畸胎：反應(yīng)停于1960年前后又被作為治療妊娠嘔吐藥物。推薦使用不久，即有短肢缺指、伴有心臟、胃腸道、泌尿道、生

8、殖器官及耳異?；蝺航瞪?。漢堡大學(xué)醫(yī)院兒科1959年發(fā)現(xiàn)1例，1960年發(fā)現(xiàn)30例，1961年發(fā)現(xiàn)154例，西德共有6000～8000例。歐洲各國、澳大利亞、加拿大、拉美及非洲各國和日本(約100例)等均發(fā)現(xiàn)過這種"海豹肢畸形兒"，各國畸形兒發(fā)生率與反應(yīng)停銷售量呈正比關(guān)系，成為20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難。,,28,1.副作用（side reaction）,定義治療量、危害較輕，可恢復(fù)可預(yù)知和預(yù)防由藥物選擇性低造成、

9、與治療作用可相互轉(zhuǎn)化 例：阿托品,,29,阿 托 品(Atropine),M受體阻斷藥,30,2.毒性反應(yīng)（toxic reaction）,定義是指藥物使機(jī)體產(chǎn)生病理變化的損害性反應(yīng)。原因 用藥過多（劑量過大，用藥時(shí)間過久）危害程度（嚴(yán)重）急毒慢毒（包括三致）,31,3.變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）（allergic reaction，anaphylaxis）,免疫異常，與劑量大小無關(guān)危害程度（輕或重）,32,4.

10、 后遺效應(yīng) 殘存效應(yīng) 例：巴比妥類“宿醉”5. 繼發(fā)反應(yīng)（治療矛盾）二重感染6. 特異質(zhì)反應(yīng) 特別敏感或特殊反應(yīng)，遺傳異常7. 藥物依賴性 生理（成癮性） 精神（習(xí)慣性）,33,,藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用,34,第三節(jié)、藥物的作用機(jī)制,藥物的作用機(jī)制（作用原理）何處（作用部位）如何作用分類受體機(jī)制非受體機(jī)制,,,35,一、受體機(jī)制,（一）受體研究的起源1878 Langley 提出1

11、909 Ehilich提出鎖與鑰匙模型1933 Clork受體學(xué)說1970 N－膽堿受體,36,（二）藥物-受體作用學(xué)說,1．占領(lǐng)學(xué)說 （occupation theory） 2．速率學(xué)說（rate theory） 3．二態(tài)學(xué)說 （two state theory） 或稱變構(gòu)學(xué)說 （allostearic theory）,37,（三）受體概念,受體、受點(diǎn)、配體,38,（四）分布,胞膜胞

12、漿細(xì)胞核,39,（五）受體的特點(diǎn),特異性 相對(duì)敏感性飽和性可逆性,40,（六）藥物與受體結(jié)合,41,（一）藥物與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)的條件,1. 特異性☆結(jié)合性：親和力,,,反應(yīng)性：內(nèi)在活性,激活受體的能力 效能,,與受體結(jié)合的能力 作用強(qiáng)度,,,42,,43,,44,藥物據(jù)與受體結(jié)合反應(yīng)分類☆,,,,,,,45,,46,,47,,,48,機(jī)制：拮抗藥與受體成強(qiáng)鍵結(jié)合，如共價(jià)鍵，

13、解離速率=0，相當(dāng)于滅活了部分受體,,49,,,50,（八）受體調(diào)節(jié),衰減性調(diào)節(jié)（受體脫敏）上增性調(diào)節(jié)（受體增敏）同種調(diào)節(jié)異種調(diào)節(jié),51,（十）跨膜信息傳遞的受體分類,門控離子通道受體G-蛋白耦聯(lián)受體酪氨酸激酶受體細(xì)胞內(nèi)受體,,,,,52,,4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細(xì)胞膜,受體活化 離子通道開放 膜去極化或超極化,,,,,53,,肽鏈，7個(gè)?-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致

14、配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū),,54,配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,,,,,,55,Intracellular Mechanism: Steroid,,Effect,56,（十一）跨膜信息傳遞,57,二、藥物作用的非受體機(jī)制,影響酶影響離子通道影響轉(zhuǎn)運(yùn)影

15、響代謝影響免疫理化反應(yīng)導(dǎo)入基因,58,【目的要求】,掌握藥物作用的基本規(guī)律和藥物作用的受體學(xué)說。1.藥物作用的類型。2.藥物的基本作用。3.藥物作用的選擇性、量效關(guān)系（最小有效量、常用量、極量、最小中毒量、治療指數(shù)、半數(shù)致死量、半數(shù)有效量、強(qiáng)度、效能等）。4.藥物作用的兩重性（防治作用與不良反應(yīng)，副作用、毒性反應(yīng)、過敏反應(yīng)、后遺效應(yīng)等）。5.藥物作用的機(jī)制：特異性藥物與非特異性藥物的作用機(jī)制。藥物作用的受體學(xué)說：受體親