抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制

1、抗癌藥物神經(jīng)毒性的作用機(jī)制,李 蘇,靶器官；脊神經(jīng)的背根神經(jīng)節(jié)和CNS外的傳入和傳出軸突 臨床類(lèi)型： 感覺(jué)性神經(jīng)病 運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病 感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病病理類(lèi)型: 軸突退行病變 節(jié)段性脫髓鞘,周?chē)窠?jīng)的解剖生理特點(diǎn) ①DNG缺乏對(duì)于許多大分子物質(zhì)有效的血管屏障作用，紫杉醇、長(zhǎng)春堿類(lèi)可通過(guò)易化擴(kuò)散至DNG周?chē)陌麧{和整條軸絲 ②神經(jīng)外膜血管的內(nèi)皮細(xì)胞之間的連

2、接處不緊密，存在一個(gè)開(kāi)放的接口，允許蛋白質(zhì)由血液進(jìn)入細(xì)胞外間隙，因此結(jié)合型藥物和游離藥物均可在血管流體壓力下進(jìn)入神經(jīng)外膜和整個(gè)神經(jīng)束，從而導(dǎo)致DRG和外周軸突暴露于神經(jīng)毒性的藥物之中。,③神經(jīng)內(nèi)膜血管的通透性與神經(jīng)系統(tǒng)中的血管的通透性類(lèi)似，但是與血腦屏障比較，血－神經(jīng)屏障的功能較差，所以藥物進(jìn)入神經(jīng)實(shí)質(zhì)比進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)較容易 ④神經(jīng)內(nèi)膜的神經(jīng)束中缺乏淋巴管，影響藥物的清除，使藥物可以進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)膜液，并且藥物可沿著神經(jīng)束向近端或遠(yuǎn)端傳遞，

3、引起廣泛的損傷,⑤ 腦脊液的洗滌作用有助于稀釋中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥物，在周?chē)窠?jīng)中缺乏這種作用，結(jié)果使周?chē)窠?jīng)暴露于較高濃度的藥物中,藥物引起周?chē)窠?jīng)病的機(jī)制,直接神經(jīng)毒性 抗癌藥物、六氯苯 藥物引起維生素缺乏 異煙肼產(chǎn)生VitB6缺乏、抗驚獗藥引起的葉酸缺乏、長(zhǎng)期使用氯霉素引起B(yǎng)12缺乏干擾神經(jīng)代謝過(guò)程 硝基呋喃干擾丙酮酸氧化作用、哌克西林干擾脂代謝、一直膽固醇合成的藥物干擾軸索運(yùn)輸入洛伐他啶引起的神經(jīng)

4、病變,影響免疫機(jī)制 如齊美利定引起的神經(jīng)病藥物引起的周?chē)懿∽?藥物引起血管炎入西咪替丁引起的神經(jīng)病，麥角類(lèi)藥物引起血管痙攣，可引起缺血性神經(jīng)病變彌散屏障的通透性增加抗凝劑引起初學(xué)藥物應(yīng)用時(shí)導(dǎo)致神經(jīng)局部損傷,抗腫瘤藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用與藥 物種類(lèi)、用藥劑量、給藥方式有關(guān),順 鉑,機(jī)制①直接損害DRG②干擾、損害軸突、微管裝配③影響囊泡的運(yùn)輸④抑制神經(jīng)元轉(zhuǎn)化成軸突⑤RNA裂解導(dǎo)致軸索退行性病變

5、⑥感覺(jué)神經(jīng)病變,特點(diǎn) 非可逆 臨床表現(xiàn)多為手套型與長(zhǎng)襪型分布的麻木與感覺(jué)異常，并伴隨遠(yuǎn)端感覺(jué)進(jìn)行性喪失和深反射消失 順鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率49％～100％,順鉑的神經(jīng)毒性與累積劑量、單劑量、給藥持續(xù)時(shí)間、給藥方式有關(guān) 呈劑量依賴(lài)性，累積劑量超過(guò)300mg/m2時(shí)，順鉑引起的神經(jīng)毒性顯著 如果單劑量大于100mg/m2時(shí)，有些患者會(huì)出現(xiàn)急性的神經(jīng)毒性 與其它神經(jīng)毒性的藥物合用入卡鉑、泰素等，神經(jīng)毒性的發(fā)生率和發(fā)射頻

6、率都會(huì)增加,卡鉑 作用機(jī)制：類(lèi)似順鉑 卡鉑的神經(jīng)毒性發(fā)生率13～49％ 順鉑、卡鉑分別與泰素合用，順鉑80mg/m2，卡鉑AUC×6，泰素200mg/m2，神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為58％和59％,草酸鉑,機(jī)制①干擾軸突離子傳導(dǎo)，與Ca2+離子鰲和作用影響電壓控制型的Na通道，導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)元興奮性增加。②引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，通過(guò)改變抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白P53含量以破壞細(xì)胞的凋亡與細(xì)胞增殖周期之間的平衡，

7、從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。③改變背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞形態(tài)及抑制rRNA、蛋白質(zhì)的合成,特點(diǎn) ①可逆的，其癥狀可部分或完全消失 急性神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺(jué)障礙和麻木（85％～95％），急性咽喉感覺(jué)障礙導(dǎo)致呼吸吞咽困難（1％～2％），遇冷后癥狀加重 慢性累積毒性，主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端感覺(jué)異常和感覺(jué)遲鈍（93％）,累積劑量達(dá)到780～850mg/m2，影響肢體功能的III度神經(jīng)毒性為10～15％ 若劑量超過(guò)1170mg/2，其發(fā)

8、生率達(dá)到50％ ②中位ONSET時(shí)間23周，中位恢復(fù)時(shí)間12周；急性毒性一般在用藥后的6～8d內(nèi)消失，慢性毒性患者中3/4可恢復(fù)，中位時(shí)間為治療終止后13周,泰素、泰素帝,機(jī)制抑制微管β－微管蛋白， 破壞細(xì)胞體或軸索的傳送裝置引起混合性感覺(jué)與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病表現(xiàn)呈手套型與長(zhǎng)襪型分布的麻木與感覺(jué)異常，通常為大神經(jīng)纖維支配的溫度感與針刺感方式障礙，表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性上述感覺(jué)喪失。,特點(diǎn) 是可逆的 神經(jīng)毒性的發(fā)生嚴(yán)重程度與藥物

9、的劑量、用藥方案和藥物蓄積相關(guān) 每周方案的神經(jīng)毒性大于每三周方案 泰素的每周給藥與三周給藥方案相比，療效提高可達(dá)20％～78％，但神經(jīng)毒性的發(fā)生率高達(dá)59％～78％,每周給藥神經(jīng)毒性的發(fā)生率與劑量相關(guān)：劑量低于100mg/m2時(shí)發(fā)生率為9.5％，劑量為110～120mg/m2時(shí)發(fā)生率為53％ 神經(jīng)毒性與持續(xù)給藥的時(shí)間有關(guān)： 24h持續(xù)靜脈滴注的神經(jīng)毒性發(fā)生率低于1h和3h給藥，即給藥時(shí)間越短，泰素的神經(jīng)毒性越明顯,臨床研究

10、的比較了1h和3h給藥（100mg/m2，每周給藥1次）的神經(jīng)毒性：結(jié)果表明1h和3h給藥的神經(jīng)毒性的發(fā)生率、由于神經(jīng)毒性而導(dǎo)致劑量的降低和延遲治療均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但1h給藥組有3例患者因毒副反應(yīng)停止治療，而3h組未出現(xiàn) 原因可能是由于神經(jīng)恢復(fù)時(shí)間減少，泰素在外周神經(jīng)蓄積增加，導(dǎo)致外周神經(jīng)軸突運(yùn)輸損害,泰素帝引起的神經(jīng)毒性與泰素不同，主要表現(xiàn)在對(duì)稱(chēng)性的且較輕，但累積劑量超過(guò)400mg/m2，發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)毒性的幾率增加至（27％）。泰素

11、帝引起的神經(jīng)毒性95％都是可逆的，每周劑量超過(guò)36mg/m2，神經(jīng)毒性也增加 III期臨床試驗(yàn)探討泰素和泰素帝分別與卡鉑合用治療卵巢癌的療效和毒性比較，總?cè)脒x病例數(shù)1077例，方案：泰素帝75mg/m2（1h）＋卡鉑，175mg/m2（3h）＋卡鉑，兩個(gè)方案的有效率相近，但泰素－卡鉑方案的感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性較大（分別為30％和11％），泰素帝－卡鉑的毒性分別為8％和3％,生物堿類(lèi),機(jī)制 微管蛋白二聚體的結(jié)合抑制微管聚合

12、 對(duì)微管的解聚作用 神經(jīng)微絲的蓄積 阻斷軸漿的流動(dòng),臨床表現(xiàn)：主要以肢體遠(yuǎn)端麻木、疼痛等感覺(jué)功能障礙，運(yùn)動(dòng)功能障礙較少見(jiàn)。長(zhǎng)春堿類(lèi)引起神經(jīng)毒性與劑量和累積劑量有關(guān)，其發(fā)生時(shí)間為給藥后2～3周，恢復(fù)時(shí)間為停藥后或降低劑量后1～3月，但是如果繼續(xù)使用長(zhǎng)春類(lèi)藥物，神經(jīng)毒性會(huì)持續(xù)或惡化,長(zhǎng)春堿的神經(jīng)毒性約占病人的5％～20％，包括感覺(jué)感覺(jué)異常，喪失深鍵反射，周?chē)窠?jīng)，精神壓抑，頭痛和抽搐 長(zhǎng)春地辛的神經(jīng)毒性比長(zhǎng)春新堿引起的輕

13、一些，但也可以是劑量限制性毒性，感覺(jué)異常，深鍵反射常常發(fā)生 失碳長(zhǎng)春堿（Vinorelbine）的神經(jīng)毒性比VCR低，一般不影響工作，均可恢復(fù),長(zhǎng)春新堿的神經(jīng)肌肉的毒性較為突出，成為限制其劑量提高與療程延長(zhǎng)的主要原因。除外周神經(jīng)功能失調(diào)以外，尚可發(fā)生自主神經(jīng)受累、便秘、腹痛常發(fā)生。長(zhǎng)春新堿產(chǎn)生神經(jīng)毒性的累積劑量為6～8mg，劑量如果為15～20mg，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加，劑量若超過(guò)30mg，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)毒性,反應(yīng)停,機(jī)制 減

14、少腫瘤壞死因子的生成 下調(diào)細(xì)胞表面黏附分子 引起軸突變性但不會(huì)產(chǎn)生脫神經(jīng)髓鞘作用。反應(yīng)停引起的神經(jīng)毒性主要表象為麻木、麻刺感，對(duì)稱(chēng)性的手和足的刺痛感 神經(jīng)病發(fā)生率為30％,與累積劑量無(wú)關(guān)，可能與給藥的持續(xù)時(shí)間有關(guān)。發(fā)生時(shí)間一般是長(zhǎng)期（幾個(gè)月）用藥后，但也有可能是給藥幾次后出現(xiàn)，也有報(bào)道是停藥后一段時(shí)間出現(xiàn),其它抗癌藥物,阿糖胞苷常用劑量很少引起神經(jīng)毒性，但當(dāng)總劑量達(dá)600mg可發(fā)生外周神經(jīng)病變，如麻木感和感覺(jué)異常，甚至可

15、發(fā)生肌無(wú)力和腱反射消失蘇拉明當(dāng)劑量大于300mg可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，包括感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性六甲密胺 HMM治療數(shù)月后可發(fā)生輕度的外周神經(jīng)病變?chǔ)粒蓴_素 引起感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性外周神經(jīng)病變少見(jiàn)，長(zhǎng)春堿類(lèi)可增加其毒性，感染運(yùn)動(dòng)性外周神經(jīng)病變呈可逆性，每個(gè)療程高劑量時(shí)（>250mg/m2）危險(xiǎn)性增加,神經(jīng)毒性的防治,良好的神經(jīng)保護(hù)藥必須具備以下幾個(gè)條件： ①減少化療引起的CIPN； ②不影響化療藥的抗腫瘤作用 ③沒(méi)有任何副作用