絡(luò)活喜說(shuō)明書(shū)及藥代動(dòng)力學(xué)區(qū)別

1、絡(luò)活喜說(shuō)明書(shū)介紹,目的,了解使用絡(luò)活喜的適應(yīng)癥及禁忌領(lǐng)會(huì)使用絡(luò)活喜的注意事項(xiàng)面對(duì)醫(yī)生可能的挑戰(zhàn)信心十足,【藥理毒理】,本品抗高血壓作用的機(jī)制是直接松弛血管平滑肌。緩解心絞痛的確切機(jī)制還未完全肯定，但它可以擴(kuò)張外周小動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈，減少總外周血管阻力，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，降低心臟的后負(fù)荷，減少心臟能量消耗和對(duì)氧的需求，從而緩解心絞痛。,【藥代動(dòng)力學(xué)】,本品口服吸收良好，且不受攝入食物的影響給藥后6～12小時(shí)血藥濃度達(dá)至高峰，絕對(duì)生

2、物利用度約為64～80％本品終末消除半衰期約為35～50小時(shí)，每日一次，連續(xù)給藥7～8天后血藥濃度達(dá)至穩(wěn)態(tài)本品通過(guò)肝臟廣泛代謝為無(wú)活性的代謝物，以10％的原藥和60％的代謝物由尿液排出,【適應(yīng)癥】,1. 高血壓。可單獨(dú)使用本品治療也可與其它抗高血壓藥物合用。 2. 慢性穩(wěn)定性心絞痛及變異型心絞痛。可單獨(dú)使用本品治療也可與其它抗心絞痛藥物合用。,指南首次明確提出,當(dāng)ß - 受體阻滯劑作為初始治療藥物效果不滿(mǎn)意時(shí)，可使用鈣拮

3、抗劑（ Ⅰ類(lèi)推薦，證據(jù)水平A）合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為初始治療藥物（Ⅰ類(lèi)推薦，證據(jù)水平B）,不一定在其他藥物無(wú)效后使用或加用,中華心血管病雜志2007年3月第35卷第三期,【用法與用量】,治療高血壓的初始劑量為5mg每日一次，最大劑量為10mg每日一次。虛弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始劑量為2.5mg每日一次；此劑量也可為原使用其它抗高血壓藥物治療需加用本品治療的劑量。 劑量調(diào)整應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體反應(yīng)進(jìn)行。一

4、般的劑量調(diào)整應(yīng)在7-14天后開(kāi)始進(jìn)行。 治療心絞痛的初始劑量為5-10mg，每日一次老年及肝功能不全的患者建議使用較低劑量治療大多數(shù)人的有效劑量為10mg/日,【注意事項(xiàng)】,警告：極少數(shù)患者特別是伴有嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈阻塞性疾病的患者，在開(kāi)始使用鈣拮抗劑治療或增加劑量時(shí)，出現(xiàn)心絞痛頻率增加、時(shí)間延長(zhǎng)和/或程度加重，或發(fā)生急性心肌梗塞，其作用機(jī)制目前尚不清楚。 因本品的擴(kuò)血管作用是逐漸產(chǎn)生的，服用本品后發(fā)生急性低血壓的情況罕有報(bào)道。然而

5、在嚴(yán)重的主動(dòng)脈狹窄患者，當(dāng)與其它外周血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，應(yīng)引起注意。,心衰患者的使用：充血性心衰患者使用鈣拮抗劑應(yīng)謹(jǐn)慎。在對(duì)非缺血引起心衰的病人（NYHA III－IV級(jí)）進(jìn)行的長(zhǎng)期、安慰劑對(duì)照研究（PRAISE－2）中，心衰加重的發(fā)生率與安慰劑相比無(wú)明顯差異。 肝功能受損病人的使用：與其它所有鈣拮抗劑相同，本品的半衰期在肝功能受損時(shí)延長(zhǎng)，但尚未確定本品在這類(lèi)患者中的推薦劑量。因此，這類(lèi)患者使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。 腎功能衰竭病人的使用：氨

6、氯地平的血藥濃度改變與腎功能損害程度無(wú)相關(guān)性，因此，可以采用正常劑量。本品不能被透析。,【注意事項(xiàng)】,【禁忌】,對(duì)二氫吡啶類(lèi)藥物或本品中任何成分過(guò)敏的病人禁用。,【孕婦及哺乳期婦女用藥】對(duì)孕婦用藥缺乏相應(yīng)的研究資料，但根據(jù)動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，本品只在非常必要時(shí)方可用于孕婦。尚不知本品能否通過(guò)乳汁分泌，服藥的哺乳期婦女應(yīng)中止哺乳?！緝和盟帯?6至17歲兒童高血壓患者應(yīng)用本品的推薦劑量為2.5mg至5mg，每日一次。尚無(wú)兒童患者每

7、日應(yīng)用本品5mg以上劑量的研究。 尚無(wú)本品對(duì)6歲以下兒童患者的血壓影響資料。 【老年患者用藥】本品血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間在老年和年輕患者中是相似的。因此，老年患者可用正常劑量。,特殊病人用藥,【不良反應(yīng)】,水腫面部潮紅疲勞眩暈，頭痛腹痛，惡心心悸嗜睡,【藥物過(guò)量】,現(xiàn)有資料提示，嚴(yán)重過(guò)量能導(dǎo)致外周血管過(guò)度擴(kuò)張并可能引起反射性心動(dòng)過(guò)速。有出現(xiàn)顯著而持久的全身性低血壓及致命性休克的報(bào)道。,【藥物相互作用】,本品與下列藥物的

8、合用是安全的：噻嗪類(lèi)利尿劑、α-腎上腺素能受體阻滯劑, β-腎上腺素能受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)藥物、舌下含服硝酸甘油、非甾體類(lèi)抗炎藥、抗生素和口服降糖藥。 用人血漿進(jìn)行的體外研究數(shù)據(jù)顯示本品不影響地高辛、苯妥英鈉、華法林或吲哚美辛的血漿蛋白結(jié)合率。在以下研究中，氨氯地平與其它藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，氨氯地平或其它藥物的藥代動(dòng)力學(xué)均無(wú)明顯變化。西咪替丁/葡萄柚汁/西地那非/阿托伐他汀/地高辛華發(fā)令/環(huán)孢菌素,包裝,

9、【規(guī)格】 5mg。 【貯藏】 遮光、密封保存。 【包裝】 鋁塑水泡眼包裝，7片/盒。 【有效期】 五年,從藥代動(dòng)力學(xué)看絡(luò)活喜與其他鈣拮抗劑的區(qū)別,預(yù)防腦卒中效果最佳 在各類(lèi)患者群可以有效控制血壓高鈉攝入不影響降壓療效對(duì)嗜酒患者仍有顯著的降壓作用不受非甾體抗炎藥的影響可安全用于妊娠高血壓 不干擾其它心血管危險(xiǎn)因素控制－血脂、血糖 沒(méi)有絕對(duì)的禁忌癥（尤其氨氯地平） 可與多數(shù)其

10、它類(lèi)藥物合用,長(zhǎng)效CCB控制心血管危險(xiǎn)的貢獻(xiàn),鈣拮抗劑的分代,類(lèi)別第一代 第二代新活性成分新活性成分 或新劑型二氫吡啶類(lèi)硝苯地平硝苯地平貝尼地平絡(luò)活喜(動(dòng)脈 > 心臟)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮類(lèi)地爾硫卓地爾

11、硫卓SR(動(dòng)脈 = 心臟)苯烷基胺維拉帕米維拉帕米 SR(動(dòng)脈 < 心臟)加洛帕米縮略語(yǔ): ER = 緩釋; GITS = 胃腸道治療系統(tǒng); SR = 持續(xù)釋放,,第三代,(特異性),Zanchetti, 1997,短效和長(zhǎng)效抗高血壓藥物對(duì)血壓的影響,最佳治療范圍,04 8 12 16 20 04 812 1620 0,,mmHg,-30,-20,-10,0,,,,第27天第28天

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,短效藥物,長(zhǎng)效藥物,,副作用,血壓反跳,DHP類(lèi)鈣拮抗劑長(zhǎng)效制劑的進(jìn)展,緩釋制劑,,可溶性外膜,不溶性半透膜,可崩解的基質(zhì),不可崩解的基質(zhì),普通制劑,藥物的胃腸道治療系統(tǒng) (GITS),緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受,多種因素影響：個(gè)體差異增大,理想藥物,緩釋劑與食物同服,副作用增加,血壓控制作用減弱,血藥濃度,,與食物同服,胃腸道動(dòng)力,PH值,患者年齡,緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受,胃腸

13、道環(huán)境的影響,影響緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)的,可能因素,參考文獻(xiàn)：Chien YW.1989;Arnold RJG,Kaniecki DJ.1993;Robinson DH,Mauger Jw.1991,絡(luò)活喜的藥理學(xué)特征,絡(luò)活喜是第三代鈣拮抗劑的代表藥物,它與第一代和第二代的區(qū)別在于：分子本身作用持久，>24h，無(wú)需緩釋或控釋制劑更為一致的臨床效應(yīng) （預(yù)測(cè)性）起效和緩，交感反射活性極低,參考文獻(xiàn)：Toyo-oka T,Nayler

14、 WG,1996.,,氨氯地平的分子結(jié)構(gòu)：藥代學(xué)和細(xì)胞膜相互作用的基礎(chǔ),,,,,,+,+,+,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,逐步起效作用時(shí)間持久生物利用度高,抗氧化效應(yīng)Endothelial activity阻滯 oxLDL的合成,Amlodipine Structure,良好的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),充分的細(xì)胞膜保護(hù)作用,,,,,Receptor Binding Model for Charged

15、Amlodipine,Extracellular Space,Intracellular Space,氨氯地平,絡(luò)活喜的長(zhǎng)效由其本身分子結(jié)構(gòu)決定,苯磺酸氨氯地平的化學(xué)結(jié)構(gòu),絡(luò)活喜與細(xì)胞膜的作用受電荷平衡影響,參考文獻(xiàn)：Data on file.,細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層,受體動(dòng)力學(xué)示意圖,參考文獻(xiàn)：Nayler WG et al,1991.,氨氯地平可以通過(guò)一種新發(fā)現(xiàn)的AT相關(guān)受體刺激NO釋放,Modified from Mason

16、 RP, Marche P, Hintze TH. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23:2155.,絡(luò)活喜的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用與NO的關(guān)系,Journal of Cardiovascular Pharmacology. 39(2):208-214, 2002,R-絡(luò)活喜(右旋）：降壓作用弱 (僅為S異構(gòu)體1/1000)但可促內(nèi)皮釋放NO,S-絡(luò)活喜（左旋）：降壓作用強(qiáng)，但無(wú)促釋NO作用,,氨

17、氯地平預(yù)防心梗作用更好的可能機(jī)制,氨氯地平屬第三代鈣拮抗劑，不但和L型鈣離子通道的α1亞單位結(jié)合，而且和地爾硫卓受體結(jié)合，有抑制交感神經(jīng)作用，不明顯增加心率氨氯地平本身的長(zhǎng)效作用硝苯地平增加心率的作用胃腸道亞臨床病理狀態(tài)對(duì)硝苯地平控釋劑型吸收的影響,Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385–407,氨氯地平刺激人體心臟微血管生成NO: 與Ramiprilat的比較,Zh

18、ang et al. Am J Cardiol. 1999;84:27L-33L.,*,,,亞硝酸鹽的改變 (pmol/mg),濃度 (log),,,,,,,,,,氨氯地平,*,*,*,*,*,*,*,,,,,Ramiprilat,*p <0.01 vs 對(duì)比樣本,Modified from Mason RP, Marche P, Hintze TH. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 2

19、3:2155.,氨氯地平抑制自由基在細(xì)胞膜雙層結(jié)構(gòu)間的增殖,絡(luò)活喜的藥代動(dòng)力學(xué),參考文獻(xiàn): Mims Annual 1994.產(chǎn)品資料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,每日一次提供24小時(shí)平穩(wěn)血藥濃度,參考文獻(xiàn)：Data on file.,絡(luò)活喜恒定一致的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué),參考文獻(xiàn)：Faulkner et al,1986.,什么是T/P比率,T/P比率即降壓谷

20、峰比率（Trough to peak ratio），是指降壓藥物最小作用與最大作用的比值。1998年美國(guó)FDA首先推薦以降壓T/P比率作為評(píng)價(jià)降壓藥物的一項(xiàng)重要指標(biāo)，提出降壓藥物應(yīng)在谷作用時(shí)保持其峰作用的大部分作用，即谷作用應(yīng)不少于峰作用的50%。,降壓T/P比率的測(cè)定,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,0700,1100,1500,1900,2300,0300,0700,(mmHg),安慰劑,峰降壓

21、值,給藥,降壓藥物(穩(wěn)態(tài)),給藥,谷降壓值,時(shí)間（小時(shí)）,參考文獻(xiàn)：Meredith and Elliott,1994.,血　壓　下　降　幅　度,降壓T/P比率的意義,T/P比率反映藥物降壓作用的穩(wěn)定性與持續(xù)性。高T/P比率表明藥物的降壓作用在給藥間期內(nèi)波動(dòng)小。T/P比率低于50%的藥物應(yīng)每天多次給藥，而比率為50-66％或更高者可以每天一次給藥。,絡(luò)活喜的降壓T/P比率,絡(luò)活喜的降壓谷峰比為67%，這超過(guò)了美國(guó)FDA推薦的降壓谷

22、峰比值在50%以上的標(biāo)準(zhǔn)。絡(luò)活喜的高T/P值是由其固有的長(zhǎng)半衰期（35-50小時(shí)）所決定的。,參考文獻(xiàn)：Meredith and Filoll, 1994,絡(luò)活喜®100%患者T/P比值>50%,Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643.,平均T/P比值：67% 絡(luò)活喜的高T/P值是其固有的長(zhǎng)半衰期（35-50小時(shí)）所決定的,,100%患者T/P比值>50

23、%,絡(luò)活喜的血壓控制平穩(wěn),時(shí)間(小時(shí)),參考文獻(xiàn)：Meredith PA et al, Clin Cardiol,1994.,硝苯地平控釋片72%患者T/P比值>50%,72%患者T/P比值>50%,,T/P比值：收縮壓：46-91%舒張壓：41-78%,1.Zancheth A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106.2.硝苯地平控釋片USPI,①,②,絡(luò)活喜

24、即使在漏服后24小時(shí)的降壓T/P值仍>50%,參考文獻(xiàn)：Donnelly R. et al 1993; Meredith PA et al. 1993.,鈣拮抗劑緩釋劑型漏服會(huì)造成血壓控制作用的消失,參考文獻(xiàn)：Anderson A, et al. 1993; Chung M, et al. 1987,氨氯地平漏服后繼續(xù)平穩(wěn)控制血壓,mmHg,170,160,150,140,130,120,110,100,90,80,70,60

25、,,7 6 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1 2 3 4 5 6 7,AM,PM,AM,時(shí)間,動(dòng)態(tài)血壓,安慰劑,氨氯地平,氨氯地平漏服后,收縮壓,舒張壓,參考文獻(xiàn)：Rafael Hernandez-Hernandez,1996.,絡(luò)活喜可以：安全用于腎功能不全的病人,各種程度腎功能不全不會(huì)對(duì)絡(luò)活喜的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響腎功能衰竭的患者無(wú)需調(diào)整劑量

26、腎透析的病人無(wú)需調(diào)整劑量,與ACE抑制劑不同，絡(luò)活喜用于腎病患者不需調(diào)整劑量或監(jiān)測(cè)腎功能,參考文獻(xiàn)：Manufacturers Data Sheets And Summaries Of Product Characteristics,絡(luò)活喜具有高度的血管選擇性對(duì)心臟功能無(wú)不良影響,參考文獻(xiàn)：Purcell, 1989,絡(luò)活喜用于老年患者同樣顯示了良好的安全性,參考文獻(xiàn)：Data on file,絡(luò)活喜長(zhǎng)期治療的患者依從性好,四年后堅(jiān)

27、持服用最初指定藥物的病人百分率,參考文獻(xiàn)：Neaton, et al. 1993,起效和緩使絡(luò)活喜副作用發(fā)生率顯著低于非洛地平緩釋片,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,1,2,12,12,5,10,14,0,2,4,6,8,10,12,14,16,頭痛,頭暈,潮紅,水腫,,氨氯地平,(N=61),,非洛地平緩釋片,(N=57),*,*,*,* P<0.05,參考文獻(xiàn)：Hoegholm A, et al. 1995

28、,絡(luò)活喜無(wú)已知藥物間相互作用報(bào)導(dǎo),參考文獻(xiàn)：Product Data Sheet,絡(luò)活喜®---美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)可安全用于合并心衰的高血壓患者的CCB,參考文獻(xiàn)：Packer M, et al. N Engl J Med. 1996; 335:1107-14,P=0.31,絡(luò)活喜® －可以信賴(lài)的長(zhǎng)效CCB,,,,,,,,,,,Packer M. Et al, N Engl J Med, 1996, 335: 11

29、07-1114Hamada T et al. J Hypertens. 1998 Jan;16(1):111-118 Meredth P A J.1993 Zancheth A, 1994physician desktop reference.Thomson 2006 PDR MIMS 中國(guó)藥品手冊(cè)2005-2006 82頁(yè),,,,,,*非洛地平緩釋片被歐盟批準(zhǔn)可用于合并心衰的高血壓患者,小結(jié)：絡(luò)活喜的藥物治療學(xué)優(yōu)勢(shì),第三代鈣拮