痛風(fēng)的診治進(jìn)展

1、痛風(fēng)的診治進(jìn)展,,,,,,,,內(nèi)容,,痛風(fēng)的定義,,痛風(fēng)的流行病學(xué),,痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn),,,,,痛風(fēng)的診斷,,,痛風(fēng)的治療,,痛風(fēng)的定義,,痛風(fēng):指遺傳和（或）獲得性原因引起嘌呤代謝紊亂,使尿酸產(chǎn)生過(guò)多及/或尿酸排泄減少所致的晶體性關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)特指急性特征性關(guān)節(jié)炎和慢性痛風(fēng)石疾病，可并發(fā)腎臟病變，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損.痛風(fēng)發(fā)病的先決條件是高尿酸血癥痛風(fēng)的屬性:屬于代謝性范疇,高尿酸血癥的定義,血清中尿酸含量超

2、過(guò)420μmol/L (7.0mg/dl)；這個(gè)濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過(guò)此濃度時(shí)尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風(fēng)組織學(xué)改變。痛風(fēng)患者發(fā)生急性關(guān)節(jié)炎時(shí),多同時(shí)有高尿酸血癥(70%)。約5-12%的高尿酸血癥者最終患痛風(fēng),流行病學(xué),歐洲及北美高尿酸血癥2-18%,世界各地痛風(fēng)總患病率介于0.13-15.3%之間；美國(guó)成年人痛風(fēng)患病率為3.9%，全美有約830萬(wàn)痛風(fēng)患者,而在過(guò)去的五十年里,美國(guó)的痛風(fēng)發(fā)病率幾乎翻了一番.19

3、58年之前，我國(guó)僅報(bào)道痛風(fēng)25例, 70年代，我國(guó)痛風(fēng)的發(fā)病率出現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，80年代，則呈現(xiàn)出直線上升趨勢(shì)。表現(xiàn)特點(diǎn)：南方>北方,東部>西部；目前我國(guó)高尿酸血癥整體患病率13.2-21.04％；　　　　　痛風(fēng)的整體患病率1.33％。,世界范圍內(nèi)痛風(fēng)患病率,流行病學(xué),性別:男女比例為20:1。雄激素可使細(xì)胞器的磷脂膜對(duì)尿酸鹽結(jié)晶有易感性而引起細(xì)胞反應(yīng)雌激素促腎排尿酸雌激素使細(xì)胞器的磷脂膜抵抗尿酸鈉結(jié)晶的沉淀年

4、齡:多>40歲, 女性幾乎都在絕經(jīng)后發(fā)生,痛風(fēng)（高尿酸血癥）年輕化趨勢(shì)明顯,青少年高尿酸血癥問(wèn)題越來(lái)越突出,男性高于女性沿海高于內(nèi)地,發(fā)病率各地不一,酒精與痛風(fēng)的關(guān)系-飲酒易發(fā)痛風(fēng),痛風(fēng)患者中,50%有規(guī)律飲酒史；酒可提供嘌呤原料,還加速腺嘌呤核苷酸分解,產(chǎn)生尿酸增多；酒后攝食減少，酮體增加，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制腎臟排泄尿酸；啤酒盡管嘌呤含量不高,但有較多的鳥(niǎo)苷,可代謝為尿酸。,肥胖與痛風(fēng)的關(guān)系-肥胖易患痛風(fēng),48-78%的痛風(fēng)

5、者肥胖青年時(shí)期肥胖是發(fā)生痛風(fēng)的危險(xiǎn)因素肥胖者內(nèi)分泌紊亂、雄激素和促腎上腺皮質(zhì)激素水平下降或酮酸生成增加,可抑制尿酸排泄 肥胖者常攝入增多,尤其是動(dòng)物蛋白及脂肪,嘌呤合成加速,尿酸生成增加,高尿酸血癥的危害,高尿酸血癥的危害,17％的冠心病者有高尿酸血癥, 高尿酸血癥是冠心病的危險(xiǎn)因素；25-50%的痛風(fēng)者有高血壓,12-20%高血壓者患痛風(fēng)；10-50%的痛風(fēng)有糖尿??；75-84%的痛風(fēng)者有高血脂。,大量研究證據(jù)顯示：,

6、痛風(fēng),痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,嘌呤代謝紊亂使 尿酸產(chǎn)生過(guò)多 尿酸排泄減少 高尿酸血癥 尿酸鹽晶體沉積

7、 痛風(fēng),,,,,,尿酸的排泄,內(nèi)源性尿酸,外源性尿酸,,,80%,20%,每天產(chǎn)生750mg,,尿酸池(1200mg),,,,腎臟排泄 2/3,腸內(nèi)分解 1/3,進(jìn)入尿酸池,60%參與代謝,每天排泄500-1000mg,腎臟排泄尿酸,血尿酸水平升高的原因,排出減少合成增加混合,,成年人的高尿酸血癥,排出減少占90％,臨床表現(xiàn),維持終身不發(fā)病的高尿酸血癥,稱無(wú)癥狀性高尿酸血癥

8、只有當(dāng)高尿酸血癥引起尿酸鹽結(jié)晶沉積并導(dǎo)致出現(xiàn)急性關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)石,痛風(fēng)性腎病等臨床表現(xiàn)時(shí),才診斷痛風(fēng),痛風(fēng)－異質(zhì)性的（heterogenous)疾病,痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎高尿酸血癥 痛風(fēng)石形成及慢性關(guān)節(jié)炎 腎臟病變： 慢性尿酸鹽腎病

9、 急性尿酸性腎病 泌尿系統(tǒng)尿酸性結(jié)石,,,,臨床表現(xiàn)--痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,是痛風(fēng)最常見(jiàn)的一種臨床表現(xiàn)典型性表現(xiàn)為急性關(guān)節(jié)炎: 關(guān)節(jié)局部紅腫熱痛 在所有關(guān)節(jié)炎中, 本病 的疼痛最為劇烈, 如刀 割樣,關(guān)節(jié)炎發(fā)作特點(diǎn),急性發(fā)作: 病初24-48h達(dá)高峰常于凌晨3-6時(shí)發(fā)病典型急性

10、關(guān)節(jié)炎,疼痛劇烈病程短:3-5天或1周左右緩解間歇期如常人消腫后局部表皮有脫屑,關(guān)節(jié)炎受累特點(diǎn),85%單關(guān)節(jié)起病,以第一跖趾關(guān)節(jié)首發(fā)占 60-78%, 整個(gè)病程累及率>90%；90％只累及1個(gè)關(guān)節(jié),反復(fù)發(fā)作可多關(guān)節(jié)；其它累及最多關(guān)節(jié)依次為: 足跗跖關(guān)節(jié)（11.7％）,掌指、指間關(guān)節(jié)8.9%,踝（8.7％）,膝（3.9％）, 腕（2.8％）等；很少累及中軸關(guān)節(jié)及髖、肩關(guān)節(jié),DECT,雙能量CT,痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎發(fā)作原因

11、,晶體沉積或痛風(fēng)石表面析出碎結(jié)晶,被蛋白包裹,附著于細(xì)胞表面(巨噬細(xì)胞,血小板等),蛋白介質(zhì)的直接激活,細(xì)胞吞噬作用,釋放趨化因子和酶類(lèi),引起急性炎癥反應(yīng),,,,,,,,,尿酸水平突然 或,,,,臨床表現(xiàn)--痛風(fēng)石,是尿酸鈉結(jié)晶被包被后形成的慢性異物性肉芽腫典型痛風(fēng)石在耳輪,最常見(jiàn)部位在第1跖趾關(guān)節(jié)周?chē)鸀辄S白色贅生物,可破潰排出白色糊狀物,難愈合,痛風(fēng)石特點(diǎn),病程較長(zhǎng)者易出現(xiàn)(多>10年)，提示疾病轉(zhuǎn)慢性；除中樞外,其他部位

12、均可沉積,多數(shù)在肢端和末梢(體溫低),典型性在耳輪,最多位于第一跖趾關(guān)節(jié)附近；廣泛的不對(duì)稱和不規(guī)則分布 ；為陰性結(jié)石, X線下不顯影B超檢查才能發(fā)現(xiàn),痛風(fēng)石微觀結(jié)構(gòu),抽內(nèi)容物,查尿酸鹽結(jié)晶,必要時(shí)活檢(無(wú)水乙醇脫水)尿酸鹽結(jié)晶呈細(xì)針或鈍棒狀,長(zhǎng)5-20 μm主要為細(xì)胞外的游離態(tài),呈針狀,有折光現(xiàn)象(見(jiàn)A圖)關(guān)節(jié)炎急性期則常被吞噬在細(xì)胞內(nèi)(見(jiàn)B圖),A,B,臨床表現(xiàn)--痛風(fēng)腎損害,長(zhǎng)期痛風(fēng)者1/3有腎損害, 而尸檢幾乎100%

13、損害程度與關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度及痛風(fēng)石形成不成比例有3種主要形式痛風(fēng)性腎病(常見(jiàn))尿酸性腎結(jié)石(常見(jiàn))急性梗阻性腎病(少),痛風(fēng)性腎病,主要原因: 尿酸鹽結(jié)晶先沉于腎髓質(zhì),引起慢性間質(zhì)性腎炎,腎小管萎縮,纖維化和硬化,后期進(jìn)一步累及腎小球 右圖:腎小管和腎間質(zhì)中大量尿酸鹽沉積,髓質(zhì),皮質(zhì),痛風(fēng)性腎病,常見(jiàn)于中年以上男性,起病隱襲臨床表現(xiàn)早期:腰痛,輕度浮腫,水腫,血壓中度高,夜尿多, 尿比重低和輕度蛋白尿(47.6-100％)

14、晚期: 腎功能衰竭右圖: 充滿晶體的部分 為炎性肉芽腫包繞,腎 小管肥大,間質(zhì)炎和纖 維化,痛風(fēng)診斷,痛風(fēng)診斷應(yīng)包括病程分期、是否并發(fā)腎臟病變、是否伴發(fā)其他相關(guān)疾病等內(nèi)容。原發(fā)性痛風(fēng)的診斷需要排除繼發(fā)性因素痛風(fēng)各期的診斷常有賴于急性發(fā)作史，因此急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷最為重要,痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的診斷,根據(jù)典型癥狀和化驗(yàn)易確診臨床癥狀不典型或化驗(yàn)不完全支持時(shí), 可抽取受累關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)液查尿酸鹽結(jié)晶約85%的急性期患者可

15、查到間歇期和慢性痛風(fēng)者陽(yáng)性率僅50%陽(yáng)性可確診痛風(fēng),但陰性不能否 定痛風(fēng)診斷,鑒別診斷,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 急性蜂窩織炎 化膿性關(guān)節(jié)炎 反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎 回紋型性風(fēng)濕癥 其它晶體性關(guān)節(jié)炎,慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 骨關(guān)節(jié)炎 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

16、 銀屑病關(guān)節(jié)炎 骨腫瘤,痛風(fēng)預(yù)后不佳的因素,病程長(zhǎng),血尿酸長(zhǎng)期高水平,降尿酸藥效差發(fā)病年齡早有家族史飲食控制差較早出現(xiàn)痛風(fēng)石, 數(shù)量多,體積大伴腎病, 如多發(fā)腎結(jié)石,腎功減退等急性發(fā)作次數(shù)頻繁,一年內(nèi)>5次,主要死因,腎功受損導(dǎo)致慢性腎功衰竭和尿毒癥,及急性腎功不全者(20%-30%)皮膚的痛風(fēng)石破潰并發(fā)感染或引起菌血癥和敗血癥與痛風(fēng)伴發(fā)的疾病如高血壓、動(dòng)脈硬化和糖尿病等泌尿系結(jié)石或腎盂

17、積水導(dǎo)致頑固性泌尿系感染,尤其是腎盂腎炎引起的壞死性腎乳頭炎等,治療目的,原發(fā)性痛風(fēng)目前不能根治防治目的1. 迅速控制痛風(fēng)急性發(fā)作2. 預(yù)防急性關(guān)節(jié)炎復(fù)發(fā)3. 糾正高尿酸血癥，阻止新的晶體沉積，保護(hù)腎功能、預(yù)防心血管疾病及腦血管疾病的發(fā)病，促使已沉積的晶體溶解，逆轉(zhuǎn)痛風(fēng),痛風(fēng)的治療措施,痛風(fēng)的治療,患者教育，飲食指導(dǎo)，提倡良好的生活方式處理可導(dǎo)致高尿酸血癥的合并疾病避免“非必需”會(huì)導(dǎo)致高尿酸藥物的應(yīng)用,上述事項(xiàng)適用于所有痛風(fēng)

18、患者。,痛風(fēng)的非藥物治療,肥胖者減肥，盡量恢復(fù)正常的體重指數(shù)（BMI）。健康飲食戒煙適當(dāng)運(yùn)動(dòng)保證充足的水分?jǐn)z入,控制誘發(fā)因素,大陸分析: 疲勞過(guò)度(45.7%),進(jìn)高嘌呤食物(43.2%),飲酒過(guò)量(25.9%),受涼感冒(18.5%),關(guān)節(jié)外傷(15.5%)及劇烈運(yùn)動(dòng)(9.6%)臺(tái)灣研究:約50%患者與飲食有關(guān),其中啤酒最重要(60%), 其次海產(chǎn)品(18%),內(nèi)臟食物(14%),而豆制品很少誘發(fā)(2%),飲食控制,急性痛風(fēng)

19、發(fā)作時(shí)的治療,急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作必須采取藥物治療。最好在發(fā)病之初的24h內(nèi)開(kāi)始藥物治療。如果ULT過(guò)程中出現(xiàn)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作，不須暫停降尿酸藥物。,,急性痛風(fēng)的治療——秋水仙堿,推薦發(fā)作后36h內(nèi)服用。鑒于其不良反應(yīng)明顯，目前更傾向于小劑量治療，即起始劑量為1.2mg，1h后再服用0.6mg，12h后按預(yù)防性抗炎治療劑量（0.6mg qd或0.6mg bid）直至癥狀完全緩解。中、重度腎功能不全患者須減量。,主要目的是預(yù)防

20、痛風(fēng)的復(fù)發(fā)與非甾體抗炎藥或糖皮質(zhì)激素合用有協(xié)同作用（不主張單獨(dú)使用秋水仙堿）,秋水仙堿的不良反應(yīng),,,,,,,,毒副作用與劑量相關(guān),口服較靜脈注射安全性高,《馬丁代爾藥物大典》37版：p528,5/20,急性痛風(fēng)的治療——NSAID,服用NSAID應(yīng)遵循FDA或EMA批準(zhǔn)的劑量足量服用。在傳統(tǒng)NSAID不耐受或有禁忌時(shí)，可使用環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑，如塞來(lái)昔布等，但也有專(zhuān)家指出，患者須堅(jiān)持使用NSAID直至急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作完全

21、緩解。同時(shí)患者有其他疾病或有肝腎功能損害的患者應(yīng)酌情減量。,1-2個(gè)大關(guān)節(jié)受累者可予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。多關(guān)節(jié)受累可口服潑尼松：開(kāi)始 0.5mg/kg用藥 5－10天，停藥/用藥 2－5天，7－10天內(nèi)逐漸減量，停藥。不能口服潑尼松者可予靜脈或肌肉注射甲潑尼龍。,急性痛風(fēng)的治療—糖皮質(zhì)激素,伴消化道潰瘍、感染或糖尿病時(shí)，應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。,急性痛風(fēng)的治療—聯(lián)合治療,嚴(yán)重、多關(guān)節(jié)發(fā)作建議聯(lián)合治療。秋水仙堿+NSAIDs；

22、口服激素/關(guān)節(jié)腔內(nèi)激素治療+秋水仙堿。不建議激素+NSAIDs。,,,,,,,,,,,,,,,痛風(fēng)的藥物治療,非藥物治療適用于所有痛風(fēng)患者，經(jīng)非藥物治療血尿酸（SUA）仍＞7 mg/dl 者，應(yīng)予藥物。,降尿酸治療（ULT）,推薦抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）為首選藥，推薦別嘌醇或非布司他單藥治療。對(duì)XOI有禁忌或不耐受者可換用促尿酸排泄藥，但肌酐清除率（CCr）<50ml/min者不宜使用。在有效抗炎藥物“保護(hù)

23、”下，降尿酸治療并非禁忌。,痛風(fēng)患者ULT目標(biāo) 為SUA<6mg/dl。對(duì)于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀長(zhǎng)期不緩解或有痛風(fēng)石的患者，SUA應(yīng)<5mg/dl。,。,別嘌醇的起始劑量不應(yīng)超過(guò)100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者應(yīng)該從50mg/d開(kāi)始。每2-5周逐漸增加劑量至達(dá)標(biāo)。維持最大劑量可以超過(guò)300mg/d，注意搔癢、皮疹和肝酶增高和骨髓抑制。,別嘌醇方案,輕者：固定性紅斑型、麻疹樣紅斑型、蕁麻疹型、玫瑰糠疹型

24、重者：重癥多形紅斑型（ Stevens-Johnson syndrome SJS）、大皰性表皮壞死松解型（TEN）、剝脫性皮炎型皮疹與HLA-B*5801等位基因相關(guān)對(duì)于特定的人群，如：韓國(guó)裔，同時(shí)有3級(jí)以上CKD；所有中國(guó)漢人、泰國(guó)裔，發(fā)生別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏性藥疹危險(xiǎn)性增高，應(yīng)檢測(cè)HLA-B*5801等位基因,別嘌呤醇引起的皮疹,別嘌醇中毒機(jī)制,別嘌醇,羥嘌呤醇,黃嘌呤氧化酶 = XO,腎臟排泄18-30小時(shí),活性成份,腎功

25、能不全者要減量！,排出體外,非布索坦（Febuxostat, FT） 是新型嘌呤氧化酶的非嘌呤選擇性抑制劑FT主要在肝臟代謝，經(jīng)腸道和尿排泄的量幾乎相同，對(duì)不同程度腎功能不全患者安全、有效評(píng)價(jià)：療效優(yōu)于別嘌醇、不良反應(yīng)少用法：20-40-60-80mg/d,非布司他—新型降尿酸藥,促尿酸排泄藥,苯溴馬?。鹤饔脵C(jī)制：主要是抑制近端腎小管對(duì)尿酸鹽的重吸收，增加尿酸的排泄評(píng)價(jià)：療效好，起效快，副作用少，價(jià)格便宜用法：25-50

26、mg/d qm po需同時(shí)服碳酸氫鈉片或友來(lái)特顆粒，維持晨尿PH值在6.5-6.8之間，不要超過(guò)7.0,否則易引起草酸鈣或其它結(jié)石形成，并且多飲水保持尿量>2000ml尿結(jié)石病史為此類(lèi)藥物禁忌癥,促尿酸排泄藥方案,丙磺舒促進(jìn)尿酸排泄藥物單藥治療的首選。CCr<50ml/min時(shí)，則不作為首選。非諾貝特、氯沙坦兼有降尿酸作用，可做補(bǔ)充治療。尿結(jié)石病史為此類(lèi)藥物禁忌癥。用藥前及用藥中需監(jiān)測(cè)尿液中尿酸濃度。通過(guò)增加