微生態(tài)制劑及在兒童的應(yīng)用

1、微生態(tài)制劑及在兒童的應(yīng)用,常州市第一人民醫(yī)院王永清,顧盼皆是益生菌,微生態(tài)制劑(Microbe preparation)是在微生物理論指導(dǎo)下，利用對宿主有益的活性微生物及其代謝產(chǎn)物和促生長物質(zhì)制成的制劑。,,,,益生菌,益生元,合生元,一種在適當(dāng)劑量下攝入時有益宿主健康的活的微生物FDA/WHO,不可消化的、能夠選擇性地促進有益菌生長繁殖的物質(zhì),益生菌和益生元的科學(xué)組合,人體微生態(tài)簡介微生態(tài)制劑功效及在兒科臨床的常規(guī)應(yīng)用微生態(tài)

2、制劑在兒童變應(yīng)性疾病的基礎(chǔ)及臨床研究,主要內(nèi)容,人體微生態(tài)簡介微生態(tài)制劑功效及在兒科臨床的常規(guī)應(yīng)用微生態(tài)制劑在兒童變應(yīng)性疾病的基礎(chǔ)及臨床研究,主要內(nèi)容,McCoy KD, et al. Clin Immunol, 2015;159(2):170-176,微生物定植動力學(xué),腸道微生物群多樣性（diversity）隨年齡而增加，并受重要的生活事件（如分娩方式、抗生素應(yīng)用、固食引入）及個體健康狀態(tài)有關(guān),生命早期微生物多樣性的減弱與發(fā)生

3、疾病的風(fēng)險增加相關(guān),專性厭氧菌兼性厭氧菌,擬桿菌屬、普氏菌屬、梭菌屬、腸球菌、瘤胃球菌屬、乳桿菌屬、Blautia,呼吸道感染性疾病發(fā)生依賴于三要素,Pettigrew MM, et al. BMC Infect Dis, 2016;16:317,人類微生態(tài),口腔,胃腸道,泌尿生殖道,皮膚,,胃腸道微生態(tài)學(xué)是最主要的，它最為復(fù)雜，研究得最早、最多,也最為深入。,人體微生態(tài)系統(tǒng),與外界相通的表面或部位都有正常菌群。包括：皮膚、黏

4、膜、胃腸道、呼吸道、眼和耳的外部、與空氣接觸或空氣進入的生殖器官等。,機體內(nèi)正常菌群存在的部位,,人體微生態(tài)系統(tǒng),1g,1000g(78%),200g,20g,10g,20g,20g,人體與外界相通的腔道和體表寄居著各種細菌： 1）菌群種類達1000余種2）數(shù)量達100萬億，是體細胞10倍3）重量約1271g，相當(dāng)于人肝臟重量主要集中在胃腸道系統(tǒng)中，占人體總微生物量的78%。腸道菌群中約99%以上是專性厭氧菌（雙歧桿菌

5、），其余是以腸桿菌科細菌為主的兼性厭氧菌。,腸道微生態(tài)系統(tǒng)演替,每克大便含活菌數(shù)（對數(shù)值）,出生至2~3歲嬰兒期是腸道菌群形成并達到平衡的關(guān)鍵期，保證人體以后的免疫應(yīng)答和代謝向正確的方向發(fā)展,人體腸道定居的幾種重要的菌群,腸道菌群的分類,新生兒胃腸道微生態(tài)的建立,新生兒胃腸道是無菌的，出生后48小時內(nèi)開始有菌定殖。這些菌部分來源于出生時母親產(chǎn)道的菌群，部分來自于母乳，還有部分來自于環(huán)境。2歲之后胃腸道微生態(tài)基本恒定,影響新生兒腸道菌

6、群的因素,嬰幼兒需要高質(zhì)量的營養(yǎng),2歲前腸道微生態(tài)不穩(wěn)定！腸道微生態(tài)建立得越早，越能保護嬰兒免受：- 感染- 過敏- 胃腸功能失調(diào)問題除了母乳之外，高質(zhì)量的嬰幼兒配方奶粉和 益生菌制劑 也可以幫助寶寶早日建立腸道微生態(tài),喂養(yǎng)方式對腸道菌群的影響,Langhengries JP, JPGN, 1995;21:177-181,母乳喂養(yǎng)：建立嬰幼兒胃腸道微生態(tài)的金標準,雙歧桿菌是維護健康胃腸道微生態(tài)所必需的(可以降低腸

7、道pH值，抑制有害菌的繁殖等)母乳含有雙歧桿菌以及GOS(低聚半乳糖)益生元，可以促進雙歧桿菌的增殖。人工喂養(yǎng)不含雙歧桿菌，且缺乏促進雙歧桿菌生長的物質(zhì)奶粉喂養(yǎng)兒腸道微生態(tài)的建立晚于母乳喂養(yǎng)兒,Gueimonde M, et al. Neonatology, 2007;92:64-66,,Promote,,,Birth,,,,,,,,Vaginal delivery Breast feeding,,C- section

8、 Formula feeding Antibiotic use Environment (hospital & sterility),Hinder,,,,,,,胃腸道菌群的數(shù)量及種類,消化道菌群的數(shù)量及種類,可能的益生菌類細菌(食用時),腸道菌群：一個平衡的生態(tài)系統(tǒng),,假單胞菌,變形菌,葡萄球菌,梭桿菌,腸球菌,大腸桿菌,嗜酸乳桿菌,鏈球菌,某些真菌,雙歧桿菌,類桿菌,可能有害的細菌腹瀉/便秘感染毒素產(chǎn)生,

9、可能有益的細菌抑制外源和/或有害細菌刺激免疫功能有助于消化和/或吸收維生素合成,Adapted from: Gibson GR. J Nutrition 1995;125:1401-1412.,腸道菌群的生理功能,代謝與營養(yǎng)吸收,胃腸免疫屏障,生物拮抗作用,抑癌作用,腸道菌群,,,,,生物化學(xué)屏障,,維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,,,促進微生態(tài)平衡及保護宿主健康的作用,,益生菌應(yīng)具有下列特點,非致病性不被機械消化過程所破壞不被胃酸

10、和膽汁消化可粘附于腸道上皮或在腸道內(nèi)形成暫時細菌集落對宿主有益處,Teitelbaum JE and Walker WA. Ann Rev Nutr 2002;22:107-138.,益生菌中的代表菌種,乳酸桿菌,雙歧桿菌,酵母菌,乳酸桿菌和雙歧桿菌在胃腸道中的分布,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,1,2,3,

11、4,5,6,7,8,Concentration log CFU/g,,,,乳酸桿菌,,,雙歧桿菌,口腔,,胃,,十二指腸,,空腸,,回腸,,結(jié)腸,,直腸,乳酸桿菌在小腸末端最多雙歧桿菌在大腸末端最多,不同Rose Ⅱ菌株在不同pH條件下孵育30min的存活率,常用益生菌（乳桿菌、雙歧桿菌及屎腸球菌）在pH=2時，幾乎均不能存活，故建議餐后服用,25 ℃時各菌株的穩(wěn)定性,隨保存時間的延長，乳桿菌和雙歧桿菌在常溫下的存活率急劇下降。故

12、建議低溫儲藏，不宜大量囤積,FDA/AAFCO安全用于微生態(tài)制劑的微生物菌種（1989年）,AAFCO：美國飼料公定協(xié)會,我國有關(guān)部門批準使用的 微生態(tài)制劑菌種,中國農(nóng)業(yè)部公布的15種微生態(tài)制劑菌種,衛(wèi)生部批準的可用于嬰幼兒食品的益生菌菌種,,,不同的菌種有不同的優(yōu)勢但是并不是所有的菌種都是互相相容的太多菌種會使益生菌制劑不穩(wěn)定所以,菌種選擇：單一菌還是復(fù)合菌？,好的

13、產(chǎn)品包含1－4個菌種,復(fù)合制劑中宜含乳酸桿菌、雙歧桿菌,*乳酸桿菌主要在小腸中，雙歧桿菌主要在大腸中。它們占人體腸道微生態(tài)菌的95%以上，相輔相承，是一對金牌搭檔；*嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和嬰兒雙歧桿菌在人體中使用非常安全，屬衛(wèi)生部頒布的可用于保健食品的益生菌菌種；,常見微生態(tài)制劑所含菌種,培菲康 新配方，更有效,天然益生元+長雙歧桿菌+嗜酸乳桿菌+糞鏈球菌 1+1+1+1>4,機體內(nèi)無正常菌群的

14、器官： 心臟、肝臟、腦、肌肉和生殖器官機體內(nèi)無正常菌群的組織和其他部位： 血液、腦脊液、受檢測的精液 在腎臟中的尿,機體內(nèi)無正常菌群的部位,,,,,妊娠期代謝狀態(tài)：胰島素抵抗感染,嬰兒期感染免疫發(fā)育腦發(fā)育過敏-特應(yīng)質(zhì),兒童早期感染過敏-特應(yīng)質(zhì)自身免疫,青春期-成人期感染代謝狀態(tài)：肥胖-糖尿病過敏-特應(yīng)質(zhì)IBD自身免疫,與兒科

15、相關(guān)的微生物組的生理及病理作用,微生物組在哺乳動物生理發(fā)育中具有越來越復(fù)雜的作用，包括腸道、免疫、血液、代謝-內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，盡管作用的細節(jié)還未完全明了。,Nelson Textbook of Pediatrics, 20th ed. 2016;1238,人體微生態(tài)簡介微生態(tài)制劑功效及在兒科臨床的常規(guī)應(yīng)用微生態(tài)制劑在兒童變應(yīng)性疾病的基礎(chǔ)及臨床研究,主要內(nèi)容,削弱有害菌勢力，抑制腸內(nèi)腐?。ㄐ∧c：乳酸桿菌；大腸：雙歧桿菌）

16、治療便秘和腹瀉（有機酸加強腸的消化作用，促進蠕動；對各種原因的腹瀉，均有防治作用：重建腸道菌群平衡，與致病菌競爭性結(jié)合腸細胞、增強腸屏障作用）預(yù)防致病菌的感染（營造致病菌難以生存的環(huán)境，產(chǎn)生H2O2和細菌素等、定植抗性）激活免疫細胞（雙歧桿菌：刺激Th細胞，促進B細胞增殖、并分泌IgA；乳酸桿菌：提高巨噬細胞和NK細胞活性）生成維生素、促進鈣、乳糖的吸收對腫瘤有預(yù)防和治療作用降低血膽固醇、降血壓,也已證實的益生菌7大作用,微

17、生物功能 -占位功能 -拮抗特性 -產(chǎn)生短鏈脂肪酸、有機酸（如乳酸…） -降低 pH，增強有機酸對病原體的抑菌效果 -產(chǎn)生細菌素，發(fā)揮抑菌/殺菌作用 -產(chǎn)生反應(yīng)性氧產(chǎn)物（如H2O2）,益生菌生物效應(yīng)的基礎(chǔ),Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21,營養(yǎng)功能-腸道微生物產(chǎn)生 Vit K, Vit B12, Vit B6,

18、Vit H（生物素）, Vit B1, 葉酸、煙酸-乳糖酶陽性益生菌菌株能有效緩解乳糖不耐受-產(chǎn)生促進健康復(fù)合物 腸道微生態(tài)這種作用巨大，可與肝臟媲美，甚至超過后者。如 * 雙歧桿菌屬、嗜酸乳桿菌、植物乳桿菌：可產(chǎn)生共軛亞油酸 *將植物雌激素前體轉(zhuǎn)化為有活性的同類物質(zhì),益生菌生物效應(yīng)的基礎(chǔ),Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21,生理功能

19、 -增強腸道運輸能力 -減輕腹脹、減少腸腔內(nèi)氣體產(chǎn)生 -促進小腸上皮細胞的離子吸附功能 -降低膽鹽毒性、降低血膽固醇水平 （僅限于膽鹽水解酶陽性的益生菌） -降低腸道內(nèi)有害成分 *包括霉菌毒素，外源性有害物質(zhì)，食物制作過程 中產(chǎn)生的有害物質(zhì)、如多環(huán)芳烴等 *機制：吸附、降解,益生菌生物效應(yīng)的基礎(chǔ),Vandenplas Y, J Ped

20、iatr (Rio J), 2015;91:6-21,免疫功能 -激活局部巨噬細胞 -調(diào)節(jié)局部及全身IgA產(chǎn)生 -改變促炎/抗炎細胞因子比例 -調(diào)節(jié)對食物抗原的反應(yīng),益生菌生物效應(yīng)的基礎(chǔ),Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21,急性感染性腹瀉及胃腸炎預(yù)防社區(qū)、日間看護點獲得性腹瀉，中等效力。也可用于上呼吸道感染預(yù)防 -LGG及其他鼠李糖乳桿菌； -

21、羅伊氏乳桿菌； -雙歧桿菌 -嗜熱乳鏈球菌； -嗜酸乳桿菌下列益生菌可用于兒童急性胃腸炎（按字母排序） -LGG（低證據(jù)、強推薦）； -布拉氏酵母菌（低證據(jù)、強推薦） -羅伊氏乳桿菌（極低證據(jù)、弱推薦） -屎腸球菌/糞腸球菌（E. faecium SF68） 縮短腹瀉病程≥4天，或攜萬古耐藥基因,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,Vandenplas Y, J Pe

22、diatr (Rio J), 2015;91:6-21,便秘益生元、益生素可影響腸道菌群，而改善糞便稠度和排便頻次短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌 -增加排便頻次 -改善糞便稠度 -減輕腹痛 -減少大便失禁乳雙歧桿菌：有報道無效,Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,,三種人體腸道典型有益菌,增殖形成保護菌膜,抑 殺致病菌

23、,止瀉,腸滲透壓增大保留水分,軟化大便,醋 酸乳 酸,酸化腸道,促進腸道蠕動,便秘解除,恢復(fù)正常排便維護腸道健康,,,,,,,,,,,,,,,,重建腸道菌群平衡，恢復(fù)正常排便,培菲康,培菲康：腹瀉便秘雙向調(diào)節(jié)作用機制,抗生素相關(guān)性腹瀉 -LGG -雙歧桿菌 -布拉氏酵母菌* -嗜熱乳鏈球菌* 對老年人無效 僅此對梭狀芽胞桿菌病有效,Vandenplas Y, J Pedi

24、atr (Rio J), 2015;91:6-21,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,旅行者腹瀉 -LGG -布拉氏酵母菌 -干酪乳桿菌 嗜酸乳桿菌效差/無效,Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,IBS成人海量文獻，兒童資料有限乳桿菌(OR 1.17; 95%CI 0.62-2.21)50名兒

25、童及年輕成人6周LGG與安慰劑對照，除LGG可減輕腹脹外，均為陰性結(jié)果另有報道，LGG減輕了IBS患兒腹痛的頻率及嚴重度，并改善了腸道通透性,Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,HP感染體外試驗：乳桿菌、雙歧桿菌的某些菌株能殺滅HP機制 -釋放細菌素 -產(chǎn)生有機酸 -抑制HP粘附到上皮細胞 -減少細菌載量、

26、改善免疫反應(yīng)臨床研究 -不能清除HP -可降低定植密度（維持胃內(nèi)HP低水平） -聯(lián)用抗生素后，某些益生菌可協(xié)助提高清除率（達10%） -多數(shù)細菌性益生菌及酵母菌均有助于提高清除率，減少抗生素不良反應(yīng) （尤其是兒童腹瀉）,Vand

27、enplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,NEC胃腸道微生物群異常是發(fā)病機制之一1999，首報嗜酸乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌降低NEC發(fā)病率布拉氏酵母菌可減輕年幼小鼠低氧/復(fù)氧引致的NEC，但在嬰兒NEC無效2011最新Cochrane Review得出結(jié)論 腸內(nèi)補充益生菌，可預(yù)防重癥NEC、及早產(chǎn)兒所有原因NEC的死亡,Vandenplas

28、Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6-21,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,腸絞痛羅伊氏乳桿菌研究較多但有報道，應(yīng)用此菌使母乳喂養(yǎng)腸絞痛患兒哭鬧超過安慰劑者50min含10億復(fù)合菌（干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、嗜熱鏈球菌、短雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、嬰兒雙歧桿菌、德氏乳桿菌保加利亞亞種）以及低聚乳果糖（FOS）較安慰劑可改善母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛,Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J

29、), 2015;91:6-21,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,小腸細菌過度生長（SIBO）臨床表現(xiàn) -脂肪瀉、腹瀉（本病特征） -VitB12缺乏 -蛋白質(zhì)營養(yǎng)不良 -腸道粘膜損害益生菌治療 干酪乳桿菌代田株,微生態(tài)制劑在兒科預(yù)防及治療方面的應(yīng)用,人體微生態(tài)簡介微生態(tài)制劑功效及在兒科臨床的常規(guī)應(yīng)用微生態(tài)制劑在兒童變應(yīng)性疾病的基礎(chǔ)及臨床研究,主要內(nèi)容,過敏性疾病與免疫,,,Th 2,Th

30、 1,IgA 保護,IgE 過敏,Th1/Th2的平衡,?,異性蛋白,Th2-歪斜現(xiàn)象,出生時新生兒免疫反應(yīng),,,Th 2,Th 1,IgA保護,IgE過敏,“Modern” Lifestyle Has Decreased Exposure to Bacteria,,,Sterile processed foodDecrease in naturally fermented foods Increased hygiene m

31、easuresUrban lifeCesarean sectionsAntibiotics,,Lower microbial exposure,,Inadequate immune response,Altered Intestinal microbiota,,Rautava S., et al. JPGN 2004;38:378-388.Rook GA. Immunol Today 1998;19:113-116.,過敏

32、性疾病與腸道菌群,研究發(fā)現(xiàn)過敏和不過敏嬰兒腸道菌群構(gòu)成是不一樣的研究表明愛沙尼亞兒童腸道菌群結(jié)構(gòu)不同于瑞典兒童，過敏性疾病的發(fā)生率也低于瑞典兒童，原因 * 愛沙尼亞嬰兒糞便中普遍存在乳酸桿菌和腸桿菌 * 瑞典嬰兒糞便中梭狀芽孢桿菌含量高Bjorksten的研究同樣顯示過敏兒童腸道中需氧菌特別是大腸桿菌和金黃色葡萄球菌數(shù)量多而乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量少。兩個出生隊列研究報道通過生后腸道菌群分析可以預(yù)測童年時反復(fù)喘息及可能

33、的哮喘發(fā)作臨床前瞻性研究表明，應(yīng)用益生菌能預(yù)防和治療兒童AD、食物過敏等疾病,過敏性疾病與腸道菌群,過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群失衡有關(guān)腸道中雙歧桿菌、類桿菌可抵抗過敏性疾病的發(fā)生腸菌群結(jié)構(gòu)中梭狀芽孢桿菌比例增加，過敏性疾病的發(fā)生率增加原因 -梭狀芽孢桿菌抑制Th1型免疫應(yīng)答 -破壞口服免疫耐受 -梭狀芽孢桿菌可引起腸道組織的炎癥，導(dǎo)致黏膜屏障的通透 性 增加，促進過敏物

34、質(zhì)的穿透,特應(yīng)質(zhì)嬰兒和健康嬰兒大便雙歧桿菌數(shù)量比較,,Björksten B., et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108:516-520.,*P=0.02; **P=0.03; ***P=0.05 comparing prevalence at a given age,*,**,***,益生菌可降低特應(yīng)質(zhì)兒童TIgE水平,Elazab N, Pediatrics, 2013;132:e66

35、6-e676,森林圖顯示的是益生菌和安慰劑應(yīng)用后的均差。應(yīng)用益生菌可降低TIgE，在特應(yīng)質(zhì)組顯示尤其明顯,益生菌預(yù)防AD研究,Kalliomäki M., et al. Lancet 2001; 357:1076-1079.Kalliomäki M., et al. Lancet 2003; 361:1869-1871.,RR=0.51CI (0.32-0.84),RR=0.57CI (0.33-0.97),*

36、P<0.05,*,*,,益生菌對兒童AD的預(yù)防作用,唐魯靜，中華兒科雜志，2012；50:504-509,益生菌對兒童AD的預(yù)防作用,Elazab N, Pediatrics, 2013;132:e666-e676,Prevention and Treatment of Allerge with Probiotics,Isolauri E 等采用隨機臨床對照研究,對患濕疹嬰兒隨機分三組,水解配方乳組;加LGG組和加雙歧桿菌Bb-1

37、2組,結(jié)果顯示濕疹嚴重程度評分(SCORAD),隨機化前這些嬰兒SCORAD平均16,兩個月的補充治療后,分別為13.4、1 和0, 6個月后三組的SCORAD指數(shù)均為0. 補充益生菌不僅可以早期控制變態(tài)反應(yīng)炎癥,而且患變態(tài)反應(yīng)病的兒童疾病程度相對輕。（ Clin Exp Allergy 2000）另一項研究來自于同一小組，證明了他們以前的研究結(jié)果，LGG可以顯著降低患變態(tài)反應(yīng)病的兒童SCORAD指數(shù)。

38、 （J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003）,,益生菌治療特應(yīng)性皮炎,*P=0.01 compared to EHF; SCORAD range in parenthesis.,Isolauri E., et al. Clin Exp Allergy 2000;30:1604-1

39、610.,,,*,(4.5 - 18.2),(0.1 - 8.7),(0.0 - 3.8),*,圍生期應(yīng)用LGG可抑制鼠后代過敏性氣道炎癥的發(fā)生母鼠補充LGG的后代過敏性氣道及支氣管周邊炎癥及杯狀細胞增生也顯著減輕以雙歧桿菌-12或LGG抑制了哮喘表型的所有方面，如AHR、sIgE及肺部的Eos募集屋塵螨致敏的動物鼻內(nèi)應(yīng)用植物乳桿菌可抑制抗原誘導(dǎo)的Th1、Th2類免疫反應(yīng),益生菌與哮喘（實驗研究）,益生菌對哮喘/喘息的預(yù)防作用

40、,Elazab N, Pediatrics, 2013;132:e666-e676,益生菌對哮喘的預(yù)防作用,唐魯靜，中華兒科雜志，2012；50:504-509,乳桿菌能預(yù)防婦女反復(fù)尿感及外陰陰道炎尚無兒科研究顯示益生菌在治療腸外感染（如呼吸道感染或中耳炎）時的益處少數(shù)文獻報道，益生素可預(yù)防新生兒念珠菌的過度生長及定植,益生菌:用于腸腔外感染？,Vandenplas Y, J Pediatr (Rio J), 2015;91:6

41、-21,成人益生素應(yīng)用，全身感染概率0.05-0.4%在妊娠期及嬰兒早期應(yīng)用是安全的對牛奶及雞蛋過敏者，由于益生菌可能含有食物的隱蔽變應(yīng)原，應(yīng)注意其安全性侵襲性感染主要見于免疫抑制的成人，在兒童極其罕見（在無基礎(chǔ)GI病及免疫缺陷的嬰兒、兒童各1例乳桿菌所致菌血癥報告）短腸兒童可致益生菌性敗血癥有可能存在抗生素耐藥的質(zhì)粒間傳遞尚無益生菌移位報道,益生素：真的能讓人放心嗎？,Vandenplas Y, J Pediatr (R