超級(jí)他汀完美進(jìn)化

1、超級(jí)他汀 完美進(jìn)化,內(nèi) 容,他汀是調(diào)脂治療及心血管疾病防治的重要藥物他汀研發(fā)的歷程及疑問(wèn)兼顧強(qiáng)效與安全的“超級(jí)”他汀,我國(guó)高膽固醇血癥患者的血脂控制率僅為58%,Reality-Asia調(diào)查調(diào)查了亞洲6個(gè)國(guó)家和地區(qū)：中國(guó)、韓國(guó)、馬來(lái)西亞、新加坡、泰國(guó)和臺(tái)灣的437 名醫(yī)生和2622例高膽固醇血癥患者，66% (CHD或DM), 24% (≥ 2個(gè)危險(xiǎn)因素), 10% (0 或1 個(gè)危險(xiǎn)因素),HS Kim et al. Cur

2、r Med Res Opin. 2008;24(7):1951-63,中國(guó)血脂異常指南推薦的治療藥物,中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志.2007;35(5):390-429.,近二十年來(lái)臨床研究顯示他汀類是當(dāng)前防治高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病非常重要的藥物,冠心病防治領(lǐng)域的里程碑研究奠定他汀治療的地位,LDL-C降幅達(dá)25%-35%,總死亡率↓30% 主要冠脈事件↓35%,總死亡率↓22% 主

3、要冠脈事件↓31%,主要冠脈事件↓25% 心血管死亡↓24%,主要冠脈事件↓37%,總死亡率↓23% 主要冠脈事件↓29%,Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.p

4、df,他汀治療，得到多個(gè)權(quán)威指南推薦,NCEP ATPIII（2004）1Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III GuidelinesADA（2010） 2Standards of Medical Care in DiabetesAHA/ACC（2

5、006） 3AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 UpdateAHA/ASA（2006） 4Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or

6、 Transient Ischemic Attack中國(guó)成人血脂異常防治指南（2007） 5,1. Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf. // 2. Americ

7、an Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33 (Suppl 1):S11-61. 3. Smith SC Jr,, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72. // 4. Sacco RL, et al. Stroke. 2006 ;37(2):577-617. 5.中國(guó)成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會(huì).中華心血管病雜志.2007;35(5

8、):390-429.,內(nèi) 容,他汀是調(diào)脂治療及心血管疾病防治的重要藥物他汀研發(fā)的歷程及疑問(wèn)兼顧強(qiáng)效與安全的“超級(jí)”他汀,他汀的進(jìn)化歷程,,,,,,,,1987年,1988年,1989年,1997年,2003年,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.,1987年洛伐他汀問(wèn)世——他汀藥物的“鼻祖”,Schachter M

9、. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,*40mg/d時(shí)的效應(yīng),1988年辛伐他汀——第一個(gè)“重量級(jí)”的他汀,*40mg/d時(shí)的效應(yīng),Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J C

10、ardiol. 2003;92(2):152-60.,1989年普伐他汀——他汀藥物又一次的探索,*40mg/d時(shí)的效應(yīng),Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,1997年阿托伐他汀——推動(dòng)他汀強(qiáng)化降脂治療,*40mg/d時(shí)的效應(yīng),Schachter M. Fund

11、am Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,縱觀現(xiàn)有的他汀在療效或安全性上或多或少存在缺陷,Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,西立

12、伐他汀退市事件引發(fā)對(duì)他汀安全性的關(guān)注,2001年，西立伐他汀因提高致死性橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)而退市,Furberg CD, Pitt B. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(5):205-207.,阿托伐他汀劑量大于20mg可降低胰島素敏感性,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,阿托伐他汀劑量大于20mg可顯著提高

13、空腹血漿胰島素和HbA1c水平,Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.,SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d增加肌病發(fā)生率,肌?。盒掳l(fā)生的肌痛或肌無(wú)力+ CK>10x ULN,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Asso

14、ciation.,基于SEARCH研究結(jié)果……,FDA就辛伐他汀80mg增加肌病風(fēng)險(xiǎn)發(fā)出警告,http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm,,內(nèi) 容,他汀是調(diào)脂治療及心血管疾病防治的重要藥物他汀研發(fā)的歷程及疑問(wèn)兼顧強(qiáng)效與安全的“超級(jí)”他汀,2003年瑞舒伐他汀——超級(jí)他汀，完美進(jìn)化,*20mg/d時(shí)的效應(yīng),Schachter M.

15、Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,VOYAGER：隨著他汀劑量增加，LDL-C水平的變化,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),VOYAGER研究：一項(xiàng)大型薈萃分析，共分析了37項(xiàng)研

16、究期>4周的高?；颊呓邮苋鹗娣ニ　⑼蟹ニ?、辛伐他汀治療的隨機(jī)對(duì)照研究，探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效， 及使患者達(dá)標(biāo)之間的關(guān)系。,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),傾向于瑞舒伐他汀,傾向于阿托伐他汀,,,劑量,瑞舒伐他汀 5mg vs:,瑞舒伐他汀 10mg vs:,瑞舒伐他汀 20mg vs:,瑞舒伐他汀 40mg vs:,治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異(95% CI),n,***p<0.

17、001,與阿托伐他汀相比; ? p<0.05,與瑞舒伐他汀相比;??? p<0.001,與瑞舒伐他汀相比,瑞舒伐他汀強(qiáng)效降低LDL-C顯著優(yōu)于同等劑量或加倍劑量的阿托伐他汀,,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),,,***p<0.001 與辛伐他汀相比,,瑞舒伐他汀強(qiáng)效降低LDL-C 顯著優(yōu)于同等劑量或

18、加倍劑量的辛伐他汀,Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),VOYAGER：瑞舒伐他汀升高HDL-C的幅度大于阿托伐他汀和辛伐他汀，且隨劑量增加而增加,Barter PJ, et al. J Lipid Res. 2010;51(6):1546-53.,劑量,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),防治冠心病， LDL-C越低越好,R

19、osensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.,1 Nissen SE,

20、 et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.

21、 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . 6. Nicholls SJ, et al. JAMA. 2007;297(5):499-508,,?ASTERO

22、ID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對(duì)照組，包括既往應(yīng)用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。,發(fā)表在JAMA上的一篇他汀研究薈萃分析表明：只有當(dāng)他汀類藥物顯著降低LDL-C并升

23、高HDL-C達(dá)7.5%時(shí)，才能真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊6,Ballantyne CM, et al. Circulation.2008;117(19):2458-2466,,HDL-C變化與QCA分析的管腔直徑的變化密切相關(guān),瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè),瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,升高HDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊逆轉(zhuǎn)相關(guān),ASTEROID研究：第一個(gè)證實(shí)他汀治療能夠真正逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大型研究,基線

24、,治療2年,,P<0.001,ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的劑量為40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中國(guó)注冊(cè)，瑞舒伐他汀在中國(guó)的推薦起始劑量為5-10mg， 可定目前在中國(guó)的適應(yīng)癥為治療高脂血癥。瑞舒伐他汀在中國(guó)未注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化及斑塊的適應(yīng)癥。處方瑞舒伐他汀請(qǐng)參考其詳細(xì)處方信息。,Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65.,HDL-C15%,LDL-C53%,瑞舒伐他

25、汀 40mg治療2年后63.6%的患者發(fā)生斑塊逆轉(zhuǎn),IVUS=血管內(nèi)超聲,瑞舒伐他汀40mg治療2年后(n=349)，IVUS顯示動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的變化,COSMOS研究：在亞洲人群中瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg有效降低LDL-C并升高HDL-C,LDL-C,HDL-C,TC,LDL-C/HDL-C,自基線變化的百分比 (%),- 38.6%*,- 24.7%*,- 47.5%*,19.8%*,*P＜0.0001,瑞舒伐他汀的

26、平均日治療劑量=16.9mg,Circ J 2009;73:2110- 7,瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,COSMOS研究：在亞洲人群中瑞舒伐他汀常規(guī)劑量2.5-20mg治療104周后斑塊體積變化,瑞舒伐他汀的平均日治療劑量=16.9mg,Circ J 2009;73:2110- 7,瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),瑞舒伐他汀尚未在中國(guó)注冊(cè)逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的適應(yīng)癥,瑞舒伐

27、他汀高度親水，不經(jīng)CYP450 3A4途徑代謝，更少藥物相互作用,Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25.Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL

28、-C的降低 (%),*連續(xù)檢測(cè)2次升高>正常上限的3倍,發(fā)現(xiàn)ALT >正常上限 3 倍的患者比例 *(%),ALT >正常上限的 3 倍 : LDL-C降低的百分比幅度,注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),瑞舒伐他汀對(duì)肝臟的影響不隨劑量增加而升高,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,,發(fā)現(xiàn)CK >正常上限 10 倍的患者比例* (%),,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 的降低 (%),,,西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg),,,普伐他汀(20, 40 mg),* CK上升達(dá)10倍正常上限并有肌肉癥狀出現(xiàn),瑞舒伐他汀對(duì)肌肉的影響不隨劑量增加而升高,,發(fā)現(xiàn)CK >正常上限 10 倍: LDL-C降低的百分比幅度,注：瑞

30、舒伐他汀40mg尚未在中國(guó)注冊(cè),,,阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg),,,辛伐他汀 (40, 80mg),,,瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg),Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,探討瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al.

31、Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發(fā)生率,Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96.,*每100人每年發(fā)病率; **非致死性心梗,非致死性卒中, 血運(yùn)重建, 不穩(wěn)定性心絞痛

32、, 心血管死亡HR – 風(fēng)險(xiǎn)比; CI – 可信區(qū)間,女性接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發(fā)生率,Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.,伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發(fā)生率,Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.,*試驗(yàn)完成后發(fā)生,瑞舒伐他汀唯一兼具所有他汀

33、優(yōu)點(diǎn)的“超級(jí)他汀”,顯著升高HDL-C,強(qiáng)效降低LDL-C,親水性,不經(jīng)CYP450 3A4代謝，更少藥物相互作用,,瑞舒伐他汀在中國(guó)的簡(jiǎn)短處方資料,適應(yīng)癥本品適用于經(jīng)飲食控制和其它非藥物治療（如：運(yùn)動(dòng)治療、減輕體重）仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥（IIa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合型血脂異常癥（IIb型） 本品也適用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施（如LDL去除療法）的

34、輔助治療，或在這些方法不適用時(shí)使用。用法用量口服。本品常用劑量為5mg，一日一次。對(duì)于那些需要更強(qiáng)效降低LDL-C的患者可以考慮10mg一日一次作為起始劑量，如有必要，可在治療4周后調(diào)整劑量至高一級(jí)劑量水平。本品最大劑量為20mg。不受時(shí)間和進(jìn)食限制。禁忌對(duì)本品任何成分過(guò)敏者活動(dòng)性肝病以及原因不明的血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3倍的正常值上限的患者妊娠期間、哺乳期間、以及由可能懷孕而為采取適當(dāng)避孕措施的婦女不良反應(yīng)本品所見的不良反