他汀藥物治療acs解讀

1、From 4S to A-Z他汀藥物治療ACS,中南大學湘雅二醫(yī)院心內(nèi)科 趙水平,Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy (4S),研究對象：冠心病合并高膽固醇血癥患者 4444名既往有心肌梗死或心絞痛史的男性或女性患者 血清總膽固醇5.5- 8.0mmol/L主要終點：總死亡率研究設計：多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究辛伐他?。╪=2221）

2、或安慰劑（n=2223）中位隨訪5.4年,4S：辛伐他汀對死亡率的影響,舒降之?顯著降低所有原因的死亡率,5.4年時，舒降之?顯著降低冠脈死亡的危險達42%,30%P=0.0003,,,,,,,,,200,150,100,50,0,n=189,n=111,累積死亡人數(shù),安慰劑,舒降之?,Am J Cardiol 1995;76:64C-68CLancet 1994;344: 1383-89,,4S Group. Lancet. 19

3、94;344:1383-1389.,*P<0.00001.?95% CI: -27 to -54. ?P=0.003.,4S: LDL-C 降低對冠脈事件和總死亡的作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-25,-35,8,-42 ?,-30 ?,-34,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,病例:4,444 (81% men, 19% women)年齡: 35-70 y

4、rTC平均基線: 261 mg/dLLDL-C平均基線: 188 mg/dL研究期限: 5 yr治療:舒降之20-40 mg/day,TC,LDL-C,HDL-C,Nonfatal MI/CHD death,CHD death,All-cause mortality,%+,*,4S 研究的重大貢獻,第一個他汀治療冠心病的大型臨床研究首次證實辛伐他汀20-40mg/天降低LDL-C達35%，降低冠心病的總死亡率達30%,他汀藥物

5、的重要臨床試驗,5年心梗發(fā)生率（%）,,危險性,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,115,150,142,192,94,139,112,150,122,188,35,31,23,24,34,轉(zhuǎn)歸事件 減少（%）,終點 LDL,基礎 LDL,,CAD Low Risk,CAD High Risk,CAD,High Risk CAD,22.6,13.2/15.9,7.9,2.8,4S,CARE LIPID,WOSCOPS,AFCAPS

6、/TexCAPS,4s(Lancet 94'344:1383-89).CARE(1001-09) LipiD(NEJM 98':339:1349-57) AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98':279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95'333:1301-07,LDL-C下降幅度（%）,35,25,32,26,23,PRISM-PLUS:出院時給予他汀類治療對事件的影響,n=10

7、8,n=108,n=1807,n=1807,危險性49%,危險性87%,,,New England Journal of Medicine, 338: 1488 - 1497, 1998,回顧分析顯示：急性冠脈綜合癥后使用他汀治療可降低死亡率,RIKS-HIA:方法,分析瑞典因急性心肌梗塞第一次住院的19,599余名患者的記錄，患者年齡 <80 歲，并且在14天后存活。每個患者有超過100項變量收集，分析將所有已知會影響終

8、點結(jié)果的變量進行了校正。 5528名患者在出院時被處方了他汀類藥物; 14,071 名患者未接受他汀類治療。基于4S研究的結(jié)果, 大部分注冊登記的患者在服用辛伐他汀。,瑞典心血管重癥監(jiān)護注冊登記,Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436.,沒有他汀治療 (n=14,071),Adapted from Stenestrand U, Wallentin L. J

9、AMA. 2001;285:430-436.,死 亡 機 率 (%)*,*Adjusted for 43 covariates,,,,,,,,,,,,入院后天數(shù),400,300,200,100,0,5,4,3,2,1,5.0%,3.7%,RIKS-HIA 研 究 -- 早期他汀治療改善急性心梗后的存活率,使用他汀治療 (n=5,528),,,危險性下降25%P=.001,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,相對危險性

10、下降,RIKS-HIA -- Cox 回歸分析他汀及/或 14天內(nèi)進行血管再通術(shù)比較,,,,34%(p<0.001),46%(p<0.001),64%(p<0.001),* 74% 為辛伐他汀,Adapted from Stenestrand U et al JAMA 2001;285(4):430-436; Stenestrand U et al XXII European Society of Cardio

11、logy Annual Congress. Amsterdam, August 26–30, 2000.,(天),,,,,,,,,,0,30,60,90,120,150,180,,,,,,,Survival * (%),Days After Hospital Discharge,,Aronow et al. Lancet 2001;357:1063-1068.,,No Lipid Lowering Agents (n= 17156),

12、Lipid Lowering Agents (n= 3653),52% Reduction, crude, p=0.000133% Reduction after propensity adjustment; p=0.012,* Pooling of non-randomized lipid-lowering therapy in PURSUIT & GUSTO IIb.,Lower Mortality Early After

13、 ACS with Lipid Lowering Therapy,使用他汀藥物治療ACS問題：,何時開始：越早越好？LDL-C水平：越低越好？什么劑量：越大越好？,,When to Start Statin Therapy?,Time of Index Coronary Event,,Time From Coronary Event (months),,,,,,,4S (n=4444),,L-CAD (n=135),,,PR

14、OSPER (n=5804),HPS (n=20536),,PACT (n=3408),,CARE (n=4159),,LIPID (n=9014),,,,,,,,,Arntz et al. Am J Cardiol 2000;86:1293-1298.,Months of Observation,0,12,18,24,,,,,10,20,30,40,50,,% Patients Affected,,,* CV death, nf

15、 MI, PTCA, CABG, Resuscitation,29/56 vs 16/70 OR=0.28, p=0.005,,,,Intensive TreatmentPravastatin (n=70),Usual Care as Rx’ed byFamily Physician (n=56),,,,,,,,6,,,,,,,,,,,,,,,,Randomized immediately after MI and/or PT

16、CA due to unstable anginaTime to antilipidemic drug= 6 days, Target LDL-C=130mg/L,,L-CAD: Early Reduction in Major Cardiovascular Events*,MIRACL: 研究設計,不穩(wěn)定心絞痛或非Q波MI住院,n=3086住院后24–96小時隨機化,,安慰劑 + 飲食控制,阿托伐他汀 80 mg + 飲食

17、控制,,16 周,,,在第0、2、6和16周時進行評估,Schwartz GG et al. Am J Cardiol 1998;81:578–581.,MIRACL: 主要療效測定,,,,,,,,,,,,,相對危險 = 0.84p=0.048,阿托伐他汀,安慰劑,0,5,10,15,0,4,8,12,16,從雙盲研究開始到發(fā)生事件的時間 (周),累計事件發(fā)生率 (%),記錄第一次事件發(fā)生的時:死亡 (所有原因)非致死 MI復蘇

18、成功的心臟驟停心絞痛加重伴有客觀的新缺血證據(jù)，需要急診住院,17.4%,14.8%,,,JAMA 2001， 285 (13)：1711-18,MIRACL: 主要終點事件的發(fā)生率,JAMA 2001， 285 (13)：1711-18,使用他汀藥物治療ACS,起病后24小時－6天內(nèi)用藥，4月－2年的臨床事件減少早用早好（早獲益）,使用他汀藥物治療ACS問題：,何時開始：越早越好？LDL-C水平：越低越好？什么劑量：越

19、大越好？,,Double-blind, randomized trial in 4,162 patients with Acute Coronary Syndrome <10 days and Total Cholesterol < 240 mg/dL,ASA + Standard Medical Therapy,,Pravastatin 40 mg, qhs,Atorvastatin 80 mg, qhs,,,,,Ga

20、tifloxacin,Gatifloxacin,Placebo,Placebo,,,,,Duration: Mean 2 year follow-up (1001 events),,Primary Endpoint: Death, MI, Documented UA requiring hospitalization, revascularization (> 30 days after randomization), or S

21、troke,TIMI 22: Study Design,,PROVE-IT:Changes from (Post-ACS) Baseline in Median LDL-C,Note: Changes in LDL-C may differ from prior trials: 25% of patients on statins prior to ACS event ACS response lowers LDL-C f

22、rom true baseline,LDL-C (mg/dL),,,,,,,,,20,40,60,80,100,120,Rand.,30 days,4 mos.,8 mos.,16 mos.,Final,,,,,,,,,,,,,Pravastatin 40mg,Atorvastatin 80mg,48% ?,18%?,P<0.001,Median LDL-C (Q1, Q3) 95 (79, 113)62 (50, 79

23、),,,TIMI 22 RESULTS: All-Cause Death or Major CV Events in All Randomized Subjects,,% with Event,Months of Follow-up,Pravastatin 40mg(26.3%),Atorvastatin 80mg(22.4%),16% RRR at 2 years(p = 0.005),,,30,25,20,15,10,5,0,

24、N Engl J Med, 2005,LDL-C需達到<70 mg/dL的目標人群,極高?；颊叽_診的動脈粥樣硬化心血管疾病急性冠脈綜合征+ 多個危險因素 (例如.糖尿病)+ 嚴重的和控制不良的危險因素 (例如,吸煙)+ 代謝綜合征 (高甘油三酯,低HDL-C),,,,0,共 24 個月,120hr,,,A-Z 研究：再次肯定辛伐他汀強化治療對 急性冠脈綜合征的益處

25、 Z 期研究設計,,4497 穩(wěn)定的 NSTE和STE患者,,,,,P4 mo,舒降之 20mg/d,舒降之 40mg/d x 1 個月 然后 80mg/d,40mg,,1 月,,0月,4 月,,,延遲的保守治療,早期強化治療,,,,隨機分組,2232,2265,穩(wěn)定平均時間 = 84 hr,,,A TO Z：辛伐他汀20mg、40mg、80mg 都能顯著降低LDL-C的水平,

26、de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al JAMA. 2004;292:1307-1316.,A-Z 研究：再次肯定辛伐他汀強化治療對 急性冠脈綜合征的益處主要終點風險降低11%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,4,8,12,16,20,24,隨機分組后月份,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,KM 比

27、率 (%),,安慰劑/舒降之20,比率 = 16.7%,舒降之40/80,比率 = 14.4%,,m733p180PrimKM1ds Aug. 17, 2004,HR 0.89,p 值 = 0.14,CI 0.76 – 1.04,652 主要事件,主要終點心血管死亡、MI、因ACS或卒中再次入院的復合終點,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,4,8,12,16,20,24,隨機分組后的月份,,,,

28、,,,,,,,0,5,10,15,20,KM 率 (%),,P/S20,比率 = 16.7%,S40/80,比率 = 14.4%,,HR 0.89,p = 0.14,CI 0.76 – 1.04,652 主要事件,M. Blazing, 1916,主要復合終點的假定分析,辛伐他汀 20,辛伐他汀 80,終點事件率,HR 0.75,p = 0.02,CI 0.60 – 95,比率 = 6.8%,比率 = 9.3%,研究月份,,4,8,12

29、,16,20,24,人群 = 4個月時可評估的無事件人群,M. Blazing, 1916,結(jié)論: 早期強化辛伐他汀治療,一級復合終點絕對減少2.3%，相對減少11%Post-hoc 分析顯示，4~24個月內(nèi)的主要終點減少25%首次證實同一種他汀的高劑量較低劑量有更明顯的益處,,“越低越好”,冠心病相對風險(對數(shù)值),,3.7,2.9,2.2,1.7,1.3,1.0,LDL-C (mmol/L),1.0,1.8,2.6,3.4,

30、4.1,5.0,,,,,,,,,,,,,,,0,1,,,Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227–239.,“LDL-C越低越好”的真正含義,LDL-C降得低些，臨床獲益則大些。LDL-C<2.6mmol/L者也應降低30%-40%。許多高危患者的LDL-C沒有獲得應有幅度的降低。,達到更低LDL-C水平的局限性,更低LDL-C水平可能帶來的危險 (不太可能)高藥物劑量的副作用 (仍

31、在研究中)高LDL-C基線水平 (>4.0mmol/L)藥物降脂的最大程度:　約 50%,使用他汀藥物治療ACS問題：,何時開始：越早越好？LDL-C水平：越低越好？劑量越大越好？安全性?,Heart Protection Study因任何不良事件中止研究,,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,西

32、立伐他汀撤出市場 原因：31例死亡（骨骼肌溶解） Dr John Jenkins (FDA 藥品研究與評價中心主任)： 高劑量(0.8mg)的危險大于低劑量(0.4mg) 聯(lián)合使用吉非羅齊(12/31),他汀藥物強化調(diào)脂治療的風險,PROVE IT－TIMI 22: 不良事件發(fā)生率,阿托伐他汀 80mg 普伐他汀 40mg P-值ALT >

33、; 3 ULN3.3% 1.1% <0.001肌痛/CK 值上升而中止研究 3.3% 2.7% 0.23,,,,TIMI 22研究受試患者排除標準之一：入選前一月內(nèi)服用過能抑制CYP450 3A4 藥物，或今后可能使用此類藥物者 (因阿托伐他汀通過此酶代謝),他汀防治ACS的作用機制,病理改變消

34、退斑塊穩(wěn)定斑塊病理生理改變膽固醇(LDL-C)下降炎癥降低,新報道：辛伐他汀40mg逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展舒降之 IVUS 研究,,患者,冠心病史TC > 190 (5.0)LDL > 115 (3.0)冠脈病變 < 50%,,44男性,舒降之 40 mg,治療12個月(2例未達標增80mg/d) ，LDL-C降低>42.6%主要終點:冠脈內(nèi)超聲檢測斑塊體積的變化,12 個月,Jensen

35、LO, et al. Circulation, 2004;110:265-270,,飲食t,,,3 個月,辛伐他汀減少動脈粥樣硬化斑塊體積（IVUS測定）,冠脈斑塊體積(mm3),Jensen l. et al Abstract AHA 2003,舒降之 40 mg12 個月,,基線,飲食3 個月,,,,,50,40,30,,,,*,,* p<0.01 vs. 基線,LDL-C水平與斑塊進展的關(guān)系,Von Birg