藥物藥物基本程序資料

1、第二章,藥物分析基本程序,一、藥物分析工作的基本程序,藥物分析的根本目的是保證人民用藥的安全，有效。,取樣,分析,報告,,鑒別——判定藥物真?zhèn)?檢查——考察純度（限度檢查）,含量測定——測定有效成分的含量,,樣品審查,科學(xué)、均勻、合理(真實性、代表性）,,原始記錄——真實、完整、不得涂改,檢驗報告——作出明確結(jié)論,合格？不合格？,判斷藥物優(yōu)劣,,,檢驗報告——作出明確結(jié)論。有四種情況：全檢合格；有一項指標(biāo)不符，但可供藥用；不可供

2、藥用；僅檢查個別項目，對檢查項目作出結(jié)論。,,判斷一個藥物的質(zhì)量是否符合要求，必須全面考慮鑒別、檢查、含量測定三個方面的檢驗結(jié)果。此外，藥物的外觀性狀能綜合反映藥品的內(nèi)在質(zhì)量，應(yīng)予重視。,二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及管理規(guī)范,為了確保藥品質(zhì)量，國家和政府制定了每種藥品的管理依據(jù)，即為藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗方法所做的技術(shù)規(guī)定。,具有法律效應(yīng),現(xiàn)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)主要有：法定標(biāo)準(zhǔn) 《中國藥典》《部頒標(biāo)準(zhǔn)》,《藥品管理法》

3、規(guī)定：藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。,現(xiàn)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)：,臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 該標(biāo)準(zhǔn)只在臨床試驗期間有效，僅供研制單位與臨床試驗單位試用。暫行或試行藥品標(biāo)準(zhǔn) 藥品通過臨床試驗報試生產(chǎn)時的標(biāo)準(zhǔn)稱為“暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)”。 該標(biāo)準(zhǔn)試行兩年后，如果質(zhì)量穩(wěn)定，轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)，此時的藥品標(biāo)準(zhǔn)稱為“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”。,該標(biāo)準(zhǔn)試行兩年后，如果質(zhì)量仍然穩(wěn)定，則“試行藥品標(biāo)準(zhǔn)”將經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上升為局（部）標(biāo)

4、準(zhǔn)。,現(xiàn)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)：,企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 企業(yè)質(zhì)檢部門規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 非法定標(biāo)準(zhǔn)，僅在本廠或本系統(tǒng)具有約束力。兩種情況：內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，方法不夠成熟，但能達到質(zhì)控效果。高于法定標(biāo)準(zhǔn)要求，企業(yè)創(chuàng)優(yōu)。,保密！,藥品質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,GCP,GMP,GSP,GAP,,,,,,,,GLP ——Good Laboratory Practice《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定》——非臨床研究是指為評價藥品安全性而進行的各種毒性試驗。GLP

5、是了提高研究質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性而制訂的，主要適用于為申請藥品注冊而進行的非臨床研究。,藥品質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,GCP,GMP,GSP,GAP,,,,,,,,GCP ——Good Clinical Practice 《藥品臨床試驗管理規(guī)范》——保證藥品臨床試驗規(guī)范、結(jié)果科學(xué)可靠，保護受試者的權(quán)益和安全。GCP包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)督稽查、記錄、分析、總結(jié)報告等規(guī)定。,藥品質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,

6、GCP,GMP,GSP,GAP,,,,,,,,GMP——Good Manufacture Practice《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》——是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。包括中間體、成品、物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗操作規(guī)程；取樣和留樣制度；儀器設(shè)備、實驗動物、對照品、試藥等管理辦法；檢驗報告、質(zhì)量穩(wěn)定性評價等；以及生產(chǎn)車間、倉庫等要求。,藥品質(zhì)量管理規(guī)范,GLP,GCP,GMP,GSP,GAP,,,,,,,,GSP——Good Su

7、pply Practice 《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》——保證醫(yī)藥商品進、存、銷環(huán)節(jié)的藥品質(zhì)量所必備的硬件設(shè)施、人員資格及職責(zé)，質(zhì)量管理程序和制度等。,三、藥典簡介,藥典是國家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定標(biāo)準(zhǔn)。特點：法定性（權(quán)威性）科學(xué)性（規(guī)范性）時代性（局限性）內(nèi)容： 凡例 正文 附錄 索引,1.《中華人民共和國藥典》,簡稱《中國藥典》，現(xiàn)行藥典是第九版——《中國藥典》（2010年版），縮寫為Ch.

8、P(2010)，它于2010年7月1日正式實施。,前八版藥典分別為1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、2000年版和2005年版。日前為每五年修訂一次。,《中國藥典》的內(nèi)容,中國藥典的內(nèi)容分為凡例、正文、附錄和索引四部分 。 “凡例” 是解釋和正確使用《中國藥典》進行質(zhì)量檢定的基本原則，把與正文品種、附錄及質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題加以規(guī)定，避免在全書中重復(fù)說明。 “凡例”中的有關(guān)規(guī)定具有法

9、定的約束力。,1、名稱與編排2、項目與要求3、檢驗方法和限度 4、標(biāo)準(zhǔn)品、對照品 5、計量單位,“凡例”的分類項目,法定名英文名化學(xué)名,溶解度、物理常數(shù)、鑒別、檢查、含量測定、制劑規(guī)格、貯藏等,規(guī)定有效數(shù)字、含量限度等,定義、區(qū)別、使用等,6、精確度 藥典規(guī)定取樣量的準(zhǔn)確度和試驗精密度。 “精密稱定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一；“稱定”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一； 取用

10、量為“約”若干時，系指取用量不得超過規(guī)定量的10%，如雙氯芬酸鈉含量測定中“取本品約0.5g，精密稱定”，則取樣范圍應(yīng)為0.4501~0.5499g。 7、試藥、試液、指示劑如試驗用水，除另有規(guī)定外，都為純化水。,“凡例”的分類項目,正文 為所收載藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （1）品名（包括中文名，漢語拼音名與英文名）； （2）有機藥物的結(jié)構(gòu)式； （3）分子式與分子量； （4）來源或有機藥物的化學(xué)名稱；

11、 （5）含量或效價規(guī)定； （6）處方； （7）制法； （8）形狀； （9）鑒別； （10）檢查； （11）含量或效價測定； （12）類別； （13）規(guī)格； （14）貯藏； （15）制劑等 。,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正文示例,附錄 包括制劑通則、通用檢測方法和指導(dǎo)原則。索引 分為中文索引和英文索引，可供方便快速的查閱藥典中有關(guān)內(nèi)容。,2010版《中國藥典》的進展,本版藥典收載

12、品種總計4567個，其中新增品種1386個,,一部2165種,藥材飲片 植物油脂提取物成方制劑單味制劑,,二部2271種,化學(xué)藥品抗生素生化藥品放射性藥品藥用輔料,,三部 131種,生物制品預(yù)防藥治療藥體內(nèi)診斷藥,,,,,,中國藥典主要配套叢書,藥品紅外光譜集臨床用藥須知中藥材薄層色譜彩色圖集中藥材顯微鑒別彩色圖鑒中國藥典注釋,2.國外藥典簡介,現(xiàn)行版本為USP33-NF28收載藥物品種數(shù)目世界

13、第一。2002年起將原來的五年一版改為每年一版，同時發(fā)行USP亞洲版。,《美國藥典》the United States Pharmacopoeia,《美國藥典》之異同,由凡例、正文、通則、附錄、詞匯表五個部分組成。正文內(nèi)容按英文字母排序，制劑在原料后。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒有性狀和類別的描述。而是將藥物的性狀和溶解度集中列于參考表中。正文組成——英文名，結(jié)構(gòu)式，分子式與分子量，化學(xué)名與CA登記號，含量限度，包裝和貯藏，USP參比標(biāo)準(zhǔn)品，鑒

14、別，物理常數(shù)與檢查，含量測定。,《英國藥典》the British Pharmacopoeia,最新版本為BP（2010）。BP 2010 共分為六卷。第一、二卷為原料藥第三卷為制劑通則和藥物制劑第四卷為紅外參考光譜，附錄和增補內(nèi)容第五卷為獸藥原則及制劑第六卷為第1~5卷的光盤版,最新版本為JP 15JP 分為兩部。各有“凡例”（通則）和“附錄”（制劑總則、一般試驗法等）。一部收載化學(xué)藥品及制劑。二部收載生藥，附加劑等

15、。兩部均附有藥品IR圖和UV圖譜。索引（日文名、英文名、拉丁名）,《日本藥局方》the Japanese Pharmacopoeia,《歐洲藥典》EP 現(xiàn)行版為EP 6，最新版EP 7將于2011年1月生效，為36個歐洲國家及歐盟認(rèn)可。 不收載制劑，均為原料藥。收錄的原料藥數(shù)量多，覆蓋面廣?！秶H藥典》Ph.Int WHO 出版,各國藥典正文內(nèi)容與區(qū)別,表示為該藥典特有項目

16、,思考題,藥品檢驗工作的基本程序有哪些？請通過查閱《中國藥典》或其他質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以某一藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為例加以理解，說明。,四、藥物分析方法簡述,分析的目的被測對象測定原理操作方法供試品用量等,,經(jīng)典化學(xué)分析法和現(xiàn)代儀器分析法,藥物分析方法的選擇,選用不同的分析方法進行分析,四、藥物分析方法簡述,藥物定性分析和定量分析互相結(jié)合，對藥物質(zhì)量進行準(zhǔn)確評判?；瘜W(xué)分析法和儀器分析法互相補充。,操作簡便，設(shè)備簡單、成本低廉,靈敏、 快速、準(zhǔn)

17、確,化學(xué)分析法（經(jīng)典化學(xué)分析法）以被測組分的某種特定的化學(xué)反應(yīng)為基礎(chǔ)的分析方法。容量分析法 重量分析法儀器分析法光譜分析 色譜分析 電化學(xué)分析 熱分析法等P12 表2-2 儀器分析方法分類,2.方法選擇原則,原料藥 制 劑,方法優(yōu)先級,滴定分析法,重量法,儀器分析（分光光度法、色譜法等）,,色譜法（HPLC）,分光光度法、GC等,3.藥物分析方法的驗證(Ⅰ),藥物分析方法驗證的目的是證明

18、采用的方法適合于相應(yīng)的檢測要求。以下情況，分析方法需要驗證：起草藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥物生產(chǎn)方法變更制劑組分變更原分析方法進行修訂,3.藥物分析方法的驗證(Ⅰ),準(zhǔn)確度精密度專屬性檢測限定量限線性線性范圍耐用性,3.藥物分析方法的驗證(Ⅰ),準(zhǔn)確度——用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，用回收率（%）表示。,回收率試驗要求至少測定高、中、低三個濃度各三份，提供9個數(shù)據(jù)進行評估?；厥章室话銘?yīng)在98%～102%，

19、RSD應(yīng)<2%。,中藥的回收率試驗方法,通常被測成分對照品加入量與藥材中待測成分量以0.8:1，1:1，1.2:1三個濃度各三份，提供9個數(shù)據(jù)進行評估。,例：某中藥片粉中有效成分含量測定的加樣回收率試驗,藥物分析方法的驗證(Ⅱ),精密度——同一均勻樣品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度的表示方法有：偏差（d）：標(biāo)準(zhǔn)偏差（s 或 SD）：相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）：,xi—測得值 —平均值n —測定次數(shù),用原料

20、藥精制品考察方法的精密度時，容量分析法的RSD≤0.2%（n=5）；紫外分析法RSD ≤1%（n=3～5）；HPLC的RSD ﹤2%（n=3～5）。,精密度驗證內(nèi)容,重復(fù)性 —— 同一分析人員在相同的條件下測定結(jié)果的精密度。在規(guī)定范圍內(nèi)測9次（3種濃度各測3次），或在試驗濃度100%時測6次。,一般，各種含量測定的允許差如下：容量分析法的RSD≤0.3%（n=5）；重量分析法RSD ≤0.5%；儀器分析法的RSD ≤ 3%。,精密度驗

21、證內(nèi)容,中間精密度 —— 在同一實驗室，不同的分析人員在不同時間用不同設(shè)備測定結(jié)果的精密度。重現(xiàn)性 —— 在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果的精密度。,藥物分析方法的驗證(Ⅲ),專屬性——指在其他成分可能存在下，采用的方法能準(zhǔn)確測定出目標(biāo)化合物的能力。各檢查項下專屬性的含義：鑒別試驗主要考察：結(jié)構(gòu)相似化合物、共存物、輔料等是否能區(qū)別。（確保被分析物符合其特性） 試驗設(shè)計：通過與參比物比較得到正結(jié)果或負(fù)結(jié)果或者通過與被測

22、物結(jié)構(gòu)相似或相關(guān)物質(zhì)比較得不到正結(jié)果。,雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等,藥物分析方法的驗證(Ⅲ),純度檢查：確保采用的分析方法可檢測出雜質(zhì)，如有關(guān)物質(zhì)、重金屬、溶劑殘留量等。含量測定：確保被分析物的含量測定的準(zhǔn)確結(jié)果。主要考察有關(guān)物質(zhì)（原料、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物），制劑輔料等對測定的干擾。,含量測定和雜質(zhì)檢查方法的專屬性試驗：如色譜法 色譜圖應(yīng)標(biāo)出每一種成分、分離度，或用方法比較測定峰的純度（二極管陣列檢測器、質(zhì)譜）,藥物分析方法的驗證

23、(Ⅳ),檢測限（LOD）——試樣中被測物能被檢測出的最低濃度或量，反映方法與儀器的靈敏度。 常用方法有目測法（非儀器分析法）和信噪比法（S/N=3）。定量限(LOQ)——樣品中被測物能被定量測定的最低量。 測定方法與LOD相同，但要求S/N=10。,藥物分析方法的驗證(Ⅴ),線性——在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物的濃度或量呈正比關(guān)系的程度。 測定方法：配制系列標(biāo)準(zhǔn)液（至少5份），用最小二乘法進行線性回歸。報告

24、應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線性圖。,例：原子吸收法測定鉛的線性關(guān)系考察,藥物分析方法的驗證(Ⅵ),線性范圍——指能達到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性、測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 原料藥和制劑含量測定的范圍應(yīng)為限度的±20%，制劑含量均勻度檢查范圍應(yīng)為限度的±30%。,藥物分析方法的驗證(Ⅶ),耐用性——指在測定條件有小的變化時，測定結(jié)果不受影響的承受程度。典型的變動因素：樣品溶液的穩(wěn)定性樣品提取次數(shù)、

25、時間流動相的組成和酸堿度不同品牌或不同批號的同類色譜柱柱溫、流速、進樣口和檢測室溫度等,耐用性試驗示例,耐用性試驗示例,耐用性試驗示例,檢驗項目的分析方法驗證內(nèi)容,含量、溶出度測定 精密度、準(zhǔn)確度、專屬性、線性與范圍、耐用性雜質(zhì)含量測定 精密度、準(zhǔn)確度、專屬性、線性與范圍、耐用性、定量限雜質(zhì)的限度檢查 專屬性、檢測限、耐用性鑒別試驗 專屬性、耐用性,本章小結(jié),藥物分析工作的基本程序藥品質(zhì)量標(biāo)