動脈粥樣硬化易損斑塊識別和治療的中國專家共識張運

1、動脈粥樣硬化易損斑塊識別和治療的中國專家共識,山東大學齊魯醫(yī)院張 運,心血管疾病的中國現(xiàn)狀,進入本世紀以來，心血管疾病已成為我國的第一位殺手2007年我國271.6萬人死于心血管疾病，占疾病死亡總?cè)藬?shù)的34%，平均每11.6秒死亡1人，這一死亡速度是美國人的3倍（每34秒死亡1人），相當于每10天發(fā)生一次汶川大地震！我國2002年衛(wèi)生總費用為5684億元，2007年上升到10966億元，5年內(nèi)翻了一番,2008年衛(wèi)生部衛(wèi)生統(tǒng)計公

2、告,動脈粥樣硬化易損斑塊的定義,動脈粥樣硬化易損斑塊（vulnerable plaque）破裂和血栓形成是急性冠脈綜合征（ACS）的主要發(fā)病機制易損斑塊是指易于形成血栓或可能迅速進展為罪犯病變的斑塊最常見的病理學類型為富含炎癥的薄帽的纖維粥樣斑塊（thin-cap fibroatheroma, TCFA),ACS的發(fā)病機制,TCFA,斑塊破裂,,Thin fibrous cap,斑塊糜爛,Thin-Cap FibroAthero

3、ma,TCFA,,Thin fibrous cap,Fibroatheroma,TCFA,易損斑塊的特征,較大的脂質(zhì)核增大(>40% 斑塊體積)薄的纖維帽 (<65μm)巨噬細胞、激活的T淋巴細胞、肥大細胞浸潤纖維帽中膠原成分、平滑肌細胞減少血管正性重構(gòu)新生滋養(yǎng)血管鈣化結(jié)節(jié),vulnerable plaque,TCFA,,Thin fibrous cap,易損斑塊的發(fā)生機制,炎癥-免疫反應(yīng)氧化-應(yīng)激反應(yīng)細

4、胞凋亡-自噬血管正性重構(gòu)新生血管和淋巴管斑塊應(yīng)力和剪切力,炎癥反應(yīng)機制,TCFA,,Thin fibrous cap,炎癥反應(yīng)機制,TCFA,,Thin fibrous cap,Presence of Multiple Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyper-reactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rup

5、ture ACS (UA/NSTEMI/STEMI),Plaque inflammation,,,,,,Potential ACS,,炎癥抑制斑塊膠原合成的新機制,炎癥可導致斑塊纖維帽膠原降解，但分子機制不明發(fā)現(xiàn)人主動脈平滑肌細胞P4Hα(I)啟動子存在TNF-α反應(yīng)元件，證實NonO蛋白結(jié)合在此部位應(yīng)用特異性的SiRNA沉默NonO蛋白，TNF-α介導的抑制P4Hα(1)的作用減弱了70%，這一作用通過ASK1-JNK通路所介導

6、在國際上首次揭示了炎癥因子抑制細胞外基質(zhì)合成的新的分子機制,Zhang, et al. ATVB, 2007, 27:1760-1767 (IF 7.235),炎癥抑制斑塊膠原合成的新機制,Zhang, et al. ATVB, 2007, 27:1760-1767 (IF 7.235),凋亡—自噬機制,TCFA,,Thin fibrous cap,血管內(nèi)皮細胞凋亡與斑塊穩(wěn)定性,抑制內(nèi)皮凋亡關(guān)鍵因子膜整連蛋白β穩(wěn)定斑塊,C57BL/6

7、J,ApoE-/-,A,B,Zhang, et al. J Cell Physiol, 2010, Epub ahead of print（IF4.586）,,氧化—應(yīng)激機制,TCFA,,Thin fibrous cap,氧化—應(yīng)激機制,ROS可導致氧化應(yīng)激和斑塊炎癥但產(chǎn)生機制不明首次發(fā)現(xiàn)AMPK通路通過上調(diào)Trx表達，從而顯著降低細胞內(nèi)ROS的增多首次提出轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a介導了AMPK通路對Trx的調(diào)節(jié)闡明了AMPK-F

8、OXO3a通路對代謝應(yīng)激下細胞內(nèi)ROS水平的保護作用機制，為治療心血管疾病和糖尿病心血管并發(fā)癥提供了新的治療靶點,Li, et al. Diabetes, 2009,58:2246-57(IF 8.505),AMPK降低細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生的機制,Li, et al. Diabetes, 2009,58:2246-57(IF 8.505),血管正性重構(gòu)與斑塊易損,血管正性重構(gòu)調(diào)控新機制,血管正性重構(gòu)是斑塊破裂的危險因素，血管外膜成纖維細胞(

9、AF)在血管重構(gòu)中起核心作用發(fā)現(xiàn)Smad, MAPK 和整聯(lián)蛋白信號通路的交互作用是AF發(fā)揮活性的主要機制特異性生長抑制同源基因(Gax)通過抑制上述通路的交互作用而抑制AF的功能,Liu, et al. ATVB, 2008, 28:725-31 (IF 7.235),新生血管與易損斑塊,斑塊內(nèi)血管新生是促進穩(wěn)定斑塊向不穩(wěn)定斑塊發(fā)展的重要機制，與斑塊內(nèi)出血、斑塊破裂高度相關(guān) 斑塊內(nèi)新生血管是斑塊內(nèi)出血的主要來源，可能是造成斑塊不

10、穩(wěn)定性的重要原因,新生血管與易損斑塊,易損斑塊的識別,高危人群的篩查血清學標志物 頸動脈超聲CT檢查磁共振檢查冠狀動脈造影 血管內(nèi)超聲光學干涉斷層顯像 其它影像檢測技術(shù),高危人群的篩查,動脈粥樣硬化易感程度的檢測：費明翰量表+易感基因（SNP）所有無癥狀的45-75歲的男性和55-75歲的女性應(yīng)進行動脈粥樣硬化臨床前病變的影像學篩查，除非是很低危的人群（血膽固醇≤200mg/dL，血壓≤120/80mmHg，無糖尿病及

11、代謝綜合征，不吸煙，無心血管病家族史）,頸動脈超聲不規(guī)則斑塊與腦卒中密切相關(guān),Ding, et al, Am J Med Sci, 2008,336:27-31,“動脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細胞、T淋巴細胞、激活的內(nèi)皮細胞和增生型平滑肌細胞可產(chǎn)生和分泌某些分子，可用于頸斑塊不穩(wěn)定和破裂的生物標記物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、 sPLA2、 MPO、MCP-1等” [69，70]基于頸動脈

12、斑塊形態(tài)的介入治療推薦意見：1.在介入治療之前，所有患者均應(yīng)進行頸動脈斑塊形態(tài)學的評價[B]；2. 應(yīng)采用可靠的影像學技術(shù)或生物標記物檢出介入治療前后具有栓塞危險的斑塊[C],對歐洲介入治療指南的影響,頸動脈斑塊體積壓縮比預(yù)測缺血性腦卒中,發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊在心動周期中的體積壓縮比可獨立預(yù)測缺血性腦卒中預(yù)測價值大于傳統(tǒng)危險因素和影像學其他指標,頸動脈斑塊三維體積,Zhang, et al. J Hypertens, 2009;27:34

13、8-56 (IF 5.132),對頸動脈斑塊三維應(yīng)變新技術(shù)的評價,,該研究打開了一個使我們不僅只觀察動脈粥樣硬化斑塊大小和形態(tài)，而且可觀察斑塊力學的新窗口，這一令人感興趣的新技術(shù)具有發(fā)展前途，值得深入研究,Prediction of Plaque Rupture by VVI,LSp,RSp,CSp,Prediction of Plaque Rupture by VVI,Binary logistic regression model

14、 Strain HR 95%CI p LSp (%) 0.386 0.1454~0.820 0.007 CSp (%) 8.446 5.904~9.104 0.001 RSp (%) 8.963 5.358~10.486 0.001,,,,,Zhang L, et

15、 al. Atherosclerosis, 2010, 211:146-52 (IF 4.522),Prediction of Plaque Rupture by VVI,CSp: Cut-off: 0.268%Sensitivity: 88.6%Specificity: 92.0%AUC: 0.965RSp:Cut-off: 0.296%Sensitivity: 88.0%Specificity: 88.6%

16、AUC: 0.963,Zhang L, et al. Atherosclerosis, 2010, 211:146-52,高頻體表超聲檢查,,低回聲斑塊、表面不規(guī)則或伴有潰瘍高度提示為易損斑塊偏心性斑塊、正性重構(gòu)也提示斑塊為易損性斑塊,CT檢測易損斑塊的價值,易損斑塊特征低密度斑塊，一般無鈣化或有點狀鈣化，通常CT值＜50 HU局部血管無顯著狹窄，有時可見血管正性重構(gòu)斑塊破裂或血栓形成征象CT的限制性可低估非鈣化及混合性斑

17、塊的體積脂質(zhì)斑塊與纖維斑塊之間的CT值區(qū)分不準確，無法識別易損斑塊的纖維帽及炎癥的存在,MRI診斷易損斑塊的價值,易損斑塊特征大的脂質(zhì)核心：T2WI顯示為低信號 薄的或破裂的纖維帽動態(tài)增強掃描特征：斑塊呈顯著早期強化，晚期強化亦明顯或強化程度明顯下降 MRI的限制性活體冠狀動脈斑塊的檢測受到呼吸運動、心跳以及圖像分辨率的限制，其臨床應(yīng)用有賴于心臟線圈的改進及高分辨率線圈的開發(fā) 不能直接分析斑塊內(nèi)的鈣化成分,冠脈造影診斷易損

18、斑塊的價值,易損斑塊特征復(fù)合病變：邊緣不規(guī)則、突出、潰瘍、血流緩慢，表面不規(guī)則或波動感AMI多表現(xiàn)為管腔重度狹窄至閉塞，腔內(nèi)呈霧狀充盈缺損 冠脈造影的限制性只能提供管腔的二維圖像而不能顯示管壁斑塊和血管重構(gòu) 用作參考節(jié)段的所謂“正常血管”已存在AS病變 冠脈在AS的早中期存在著血管正性重構(gòu)，管腔代償性擴張常導致病變程度低估,IVUS診斷易損斑塊的價值,易損斑塊特征偏心分布的低回聲脂質(zhì)斑塊 較大的斑塊面積 斑塊分布處的血

19、管面積較大，管腔面積狹窄率增加，呈現(xiàn)明顯的正性重構(gòu)IVUS的限制性需結(jié)合冠脈造影定位斑塊斑塊成分的鑒別困難,易損斑塊的IVUS特征,Chen, et al, Am J Cardiology, 2007,100:1341-46,血管內(nèi)二維超聲彈性圖,斑塊肩部應(yīng)變漸變,斑塊肩部應(yīng)變劇變,三維血管內(nèi)超聲彈性圖技術(shù)的應(yīng)用,OCT診斷易損斑塊的價值,OCT的優(yōu)點對于分辨厚度＜65μm的纖維帽的敏感性與特異性均為100%對纖維、纖維鈣化

20、和脂質(zhì)型斑塊檢測的敏感性和特異性高可對斑塊內(nèi)巨噬細胞的含量進行估測 對于鈣化組織后方和分支處的斑塊顯示具有優(yōu)勢,OCT診斷易損斑塊的價值,易損斑塊特征低反射率的非均質(zhì)壞死核心覆以高反射率的薄層纖維帽纖維帽出現(xiàn)斷裂、漂浮纖維帽斷裂處出現(xiàn)血栓形成OCT的限制性第一代OCT需堵塞所檢查血管的近端，液體沖洗所檢查血管的遠端以排除紅細胞反射，患者可能發(fā)生心肌缺血, 第二代OCT已克服此缺點探頭導絲價格較高,易損斑塊的血清學標志物,

21、Atherosclerotic events,Disease progression,影像學和血清學結(jié)合預(yù)測兔斑塊破裂,Chen, et al. Am J Physiol, 2007, 293: H2836-44 (IF 3.712),影像學和血清學結(jié)合預(yù)測患者斑塊破裂,Chen, et al. Am J Cardiol, 2007,100:1341-6 (IF 3.575),2008年急性冠脈綜合征進展報告,隨著與臨床不良預(yù)后相關(guān)的

22、生物標記物的不斷增多，研究者們面臨的一個重要挑戰(zhàn)是發(fā)現(xiàn)目前甚少的可與影像學(如本研究)或其他診斷技術(shù)相結(jié)合的生物標記物，以更加經(jīng)濟的方式改善我們對于患者死亡和心血管病發(fā)癥的預(yù)測能力,易損斑塊的治療和逆轉(zhuǎn),易損斑塊的動物模型易損斑塊的分子機制易損斑塊的檢測技術(shù)易損斑塊的干預(yù)策略,易損斑塊的治療和逆轉(zhuǎn),危險因素的控制他汀類藥物ACEI和ARBβ受體阻滯劑抗血小板治療 鈣通道阻滯劑其他治療,危險因素的控制,控制高血壓控制高

23、血脂控制高血糖忌煙、限酒適量運動控制體重心理平衡,他汀類藥物,顯著降低LDL-C水平，縮小斑塊體積、增加斑塊內(nèi)纖維組織成分、減少斑塊內(nèi)脂質(zhì)成分和炎癥浸潤、增加斑塊纖維帽厚度治療穩(wěn)定冠心病患者可增加斑塊穩(wěn)定性，防止急性心血管事件的發(fā)生 治療急性冠脈綜合征患者可穩(wěn)定易損斑塊，降低急性心血管事件的發(fā)生率穩(wěn)定斑塊需用大劑量，肝臟副作用增加,Role of ACE and ACE2 in RAS,RAS抑制劑,ACEI、ARB用于

24、慢性冠心病和其他AS性血管疾病患者的建議伴有左室收縮功能異常或有使用ACEI、ARB的其他適應(yīng)證，如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者 所有確診的冠心病或其他AS性血管疾病患者LVEF正常的低危患者，若其各種心血管疾病危險因素得到良好控制、接受了當前最佳的治療包括適當?shù)难苤亟ㄖ委?，使用ACEI可作為一種選擇,RAS抑制劑,ACEI、ARB用于ACS抗缺血、穩(wěn)定斑塊及改善心功能的治療建議AMI最初24h內(nèi)的高?；颊?/p>

25、（心力衰竭、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死） AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異常患者及糖尿病或其他高?；颊?所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用,Dong, et al. ATVB, 2008, 28:1270-76 (IF 7.235),ACE-2基因過表達穩(wěn)定斑塊,β腎上腺素能受體阻滯劑,β阻滯劑可用于易損斑塊患者，鑒于目前沒有足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，因而是經(jīng)驗性用藥伴有高血壓、冠心病、心力衰竭以及其他具有β

26、阻滯劑指征的易損斑塊患者，推薦應(yīng)用β阻滯劑β阻滯劑需在足夠的調(diào)脂、抗凝藥物基礎(chǔ)上應(yīng)用,抗血小板治療,阿司匹林是目前唯一有明確證據(jù)并被指南強烈推薦用于心血管疾病一級預(yù)防的抗血小板藥物阿司匹林在易損斑快二級預(yù)防中的作用已非常明確 尚無其他抗血小板藥物總體優(yōu)于阿司匹林推薦阿司匹林用于獲益風險比良好的所有臨床患者,鈣通道阻滯劑,對于冠心病患者，氨氯地平可抑制頸動脈斑塊和基線冠狀動脈狹窄>70％的患者冠狀動脈病變的進展，這種獲益與血

27、壓降低無關(guān) 在相同降壓效果的情況下，拉西地平抑制高血壓患者動脈粥樣硬化發(fā)生和進展的作用優(yōu)于阿替洛爾,內(nèi)皮凋亡因子抑制劑穩(wěn)定斑塊,Zhang, et al. ATVB, 2010,30:411-8 (IF 7.235),MCP-1顯性缺失突變體穩(wěn)定斑塊,TLR2和TLR4聯(lián)合干擾穩(wěn)定AS斑塊,TLR2和TLR4聯(lián)合干擾穩(wěn)定AS斑塊,TLR2和TLR4聯(lián)合干擾穩(wěn)定AS斑塊,Qi L, et al. Hum Gene Ther, 2009,

28、 20:739-50Yang JM, et al. J Cell Mol Med,2010, Epub ahead of print,提出應(yīng)用CD4+ CD25+ 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）誘導斑塊免疫耐受的新思路從自身免疫性疾病患者中獲得的CD4+ CD25- T 細胞經(jīng)體外抗原誘導成為特異性的Treg, 為AS免疫耐受治療提供了新途徑,誘導免疫耐受抑制斑塊進展,Peng, et al. Blood, 2009,113:2568

29、-77 (IF 10.555),simvastatin,Doxycycline,rapamycin,TXL,Model control,High-lipid control,**,**,**,**,**,vs. high-lipid control **P<0.01,Effects of Drugs on Vulnerability Index,Chen WQ. Br J Pharmacol, 2009; Chen et al.

30、J Ethnopharmacol, 2009,Vulnerability Index,Effects of Chinese Medicine TXL,Incidence of Plaque RuptureGroup A 73.3% (11/15)Group D1 14.3% (2/14)Group D2 7.1% (1/14)Group D3 7.7% (1/13)Group E 7.1%

31、 (1/14) （Bars = 20μm）,Zhang L, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2

32、009, 297:2004-14,Effects of TXL on Plaques,1,張蕾等人關(guān)于通心絡(luò)穩(wěn)定斑塊的研究的確令人感興趣，該研究無容置疑的發(fā)現(xiàn)支持作者的結(jié)論，即通心絡(luò)減少動物模型中斑塊破裂的發(fā)生率,AS斑塊的易損、破裂和血栓形成是ACS的主要發(fā)病機制炎癥—免疫反應(yīng)是斑塊易損的核心機制易損斑塊的早期識別應(yīng)結(jié)合影像學和血清學指標危險因素控制、他汀、ACEI、ARB、 β阻滯劑、阿司匹林、鈣通道阻滯劑可用于逆轉(zhuǎn)易損斑塊或