不同種類的acei臨床應(yīng)用特點余振球

1、不同種類的ACEI臨床應(yīng)用特點,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院高血壓科　余振球,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是治療高血壓和心力衰竭有一定特點的重要藥物。自從1965年，F(xiàn)erreira 從毒蛇（Bothrops jararaca）毒液分離出一種最初認(rèn)為具有抑制激肽酶和加強緩激肽作用，隨后又被證實也具有抑制ACE作用的肽類物質(zhì)以來，ACEI在世界范圍內(nèi)得到了極大的研究、發(fā)展和應(yīng)用，是當(dāng)今世界上研究開發(fā)、應(yīng)用銷售增長最快的一類心血管藥

2、。,ACEI作為治療高血壓的一線藥物，可用于治療輕度至重度的各型高血壓，對于高血壓合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、腎功能不全并蛋白尿等情況，ACEI是首選藥物。 JNC7明確提出，唯有ACEI是擁有全部6個強適應(yīng)癥（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性腎病、預(yù)防卒中復(fù)發(fā)）的抗高血壓藥。,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的作用機制,ACEI通過與ACE的多個活性部位結(jié)合抑制ACE的活性。ACEI對循環(huán)和組織的AngII的生成都有抑制

3、作用。通過抑制AngII的生成，產(chǎn)生以下效應(yīng)：,①擴張血管，降低外周血管阻力；②AngII水平降低，對交感縮血管纖維末梢作用降低，去甲腎上腺素的釋放減少，直接作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)，抑制交感活性；③抑制和逆轉(zhuǎn)心血管重塑；④抗動脈粥樣硬化作用，抑制粥樣斑塊的形成，穩(wěn)定斑塊，改善血管內(nèi)皮功能，降低PAI的活性，維持正常的纖維溶解平衡，抑制血管內(nèi)血栓形成；,,⑤減少醛固酮合成，水鈉潴留作用減弱，減輕心臟負(fù)荷；同時減輕醛固酮對心血管系統(tǒng)的不良

4、影響；⑥減少尿蛋白排泄，減輕間質(zhì)纖維化，延緩腎功能惡化。,強適應(yīng)證--只有ACEI擁有全部6個強適應(yīng)證,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,,,一、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑分類,各種ACEI的共同基本作用是與ACE的活性部位Zn2+結(jié)合，使之失活。其分類如下：,1根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為： (1)巰基類：卡托普利、阿拉普利等；(2)羧基類：依那普利、貝那普利等；(3)磷酸基類：福辛普利、雷米普利等；(4)異羥肟基

5、類：伊屈普利。2根據(jù)藥代動力學(xué)可分為（1）經(jīng)腎通道排泄：（2）經(jīng)肝腎雙通道排泄：3根據(jù)ACEI在血漿、組織中的相對親和力可分為（1）高親和力（2）低親和力各類ACEI在血漿、組織中的相對親和力比較圖所示：,喹那普利貝那普利雷米普利培垛普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利,,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,,羧基ACEI的組織親和力較高

6、其中喹那普利、貝那普利、雷米普利的組織親和力最高巰基和膦酸基ACEI的組織親和力較低,,各種ACEI的組織親和力,用于臨床的主要ACEI的特點,名稱 化學(xué)類別 　 Icso(nmol/L) 　作用時間(h) 　 排泄卡托普利 －SH　　　　23-35　　　　 6－12　　　　腎依那普利　?。瑿OOR　　1.0-4.5　　　　18－24　　　 腎阿拉普利　?。璖R　　　?。?

7、 　 24　　　　 腎西拉普利　?。瑿OOR　　1.93 　 24+ 腎地拉普利　?。瑿OOR　　40 　 16－24　　　 腎貝那普利　?。瑿OOR　　2.0　　　　　　　24　　　腎＋肝福辛普利　　－POOR　　11-16　　　　　　24　 　腎＋肝賴諾普利　?。瑿OOH　　1.7　　　

8、　　　　24　　　　腎莫昔普利　?。瑿OOR　　1.1-2.6　　　　12－18　 　　腎培哚普利　?。瑿OOR　　2.4　　　　　　18－24 　　　腎喹那普利　?。瑿OOR　　3.0　　　　　　 24＋ 　　　腎＋肝雷米普利　　－COOR　　1.5-4.2　　　　　24　　　　　腎螺普利　　?。瑿OOR　　0.81　　　　　 　 24　　　腎＋肝群多普利　?。瑿OOR　　　　　　　　　 24＋ 　　　腎＋肝左芬普利

9、　?。璖R　　　　8.0　　　　　　 18－24 　腎＋肝,各類ACEI特點,一、降壓特點二、組織親和力三、排泄途徑四、靶器官的保護五、咳嗽方面六、臨床應(yīng)用,依那普利（E）單用和與利尿劑聯(lián)用降壓作用的比較（隨機雙盲法）,文獻 　 高血壓嚴(yán)重度　　　劑量　　　血壓下降值 有效率　　相對效力　　　　 （人數(shù)）　　　（mg/天）　　（mmHg）?。?）　　　　　　　　 　　

10、 （用藥時間） HCTZ 輕或中度　　　E20-40　　　　15/11 22 Viet(1984)　 （455）　　HCTZ50-100　 　 20/13 42 E+HCTZ>E　　　　　　　　　　 　E+HCTZ　　　　33/21

11、 80　　　　　　　　　 　?。?周）Rosenthal et al　　　　　　　. E20-40 　　　 24/14　(1990) 　　　輕或中度　HCTZ12.5-25　 　 　18/16 E+HCTZ>E 　　　　　　?。?9）　　　E+HCTZ 　29/20　　　　　　　　　　　　?。?周）　　

12、　　　　　　　　　　　E20-40 　　　　　13/3　　 47Vaisse at al. 中或重度　 HCTZ12.5-25 　　　17/11　　 47 E+HCTZ>E 　　　　　 (1991) 　　　?。?46）　　E+HCTZ 　　　　 30/17　 67　　　?。紿CTZ　　　　　　　　　　　　 　　　　　 （8周）

13、 E10-40 14/12 71 Label et al. 輕或中度 HCTZ25-100 15/11 61 E=HCTZ (1991)

14、 (193) （8周）*血壓（收縮壓/舒張壓）平均下降值（臥、坐、立位相似），與給藥前相比。**有效率指舒張壓下降到≤ 90mmHg。,,,,依那普利（E）與B受體阻滯劑降壓療效比較（隨機雙盲平行試驗）,文獻 　 高血壓嚴(yán)重度　　　劑量　　　血壓下降值 有效率 相對　備注　　　　 （人數(shù)）　　?。╩g/天）　?。╩mHg）?。?） 效力　　　　　　　

15、　 　　 （用藥時間） 　　　Alenlol(A) 中或重度　　　 E20-40　　　　20/19 E≥ A 加HCTZGabriel et al. ?。?76）　　　 A50-100 16/19　　　　　　　　　 E67%(1985) 　　　　　　　　　　（16周）　　　　　　　　　　　　

16、 A 62%Sleiner et al, 輕或中度　　　E10-40　　　　　13/11 E =A 單用(1990)　　?。?72）　　　　A50-100 13/12　　　　　　　　　　　　　（5-8周）　　　　　　　　　　　　　Webster et al. 輕或中度　　 E20-40　　　 49/

17、25 76 E≥ A 加HCTZ (1986) （80）　　　 A50-100 32/21 79 E67% （10周）

18、 Z 62%,各種ACEI降壓療效的比較（隨機雙盲法平行試驗）,文獻 　 高血壓嚴(yán)重度　劑量（mg/天） 血壓平均下降 有效率　相對 　備注　　　　 （病例數(shù)）　 （用藥時間） （mmHg）　 （%） 效力　Benazepril(B) 輕或中度　 　E20　　　　

19、 19/14 79 B＝E 3周時有的Bellatt at al.(1990) （117）　　 B10　 　 17/16 78 　　　　　患者加HCTZ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　Captopril(C) 　　　輕或中度　 E10-20　　　 19/14

20、　　　　 79 E=C　　加HCTZCaranin(1986) 　?。?35）　　C50-100　 　 　　17/16 78　　　　　　E20%　　　　　　　　　　　　　 （12周）　　　　 　　　　　 　　　　　　　　C23%　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　E20-40　　　　　　Steiner et al. 　　 輕或中度 C

21、50-200　　　　　　13/11 E>C 單用 (1990) (149) (5-8周) 9/8,文獻 　 高血壓嚴(yán)重度　劑量（mg/天） 血壓平均下降 有效率　相對 　備注　　　　 （病例數(shù)）　

22、（用藥時間） （mmHg）　 （%） 效力　　　　　　　　　　　　　　E10-40　Rumboldt et al. 中或重度　　C50-100　　　　37/26 100 E=D　　E66% (1988)　　　?。?9）　　?。?周） 29/21 97　　　　　　D80%　　　　　　　　　　　　

23、　 E10-20 E5-40 21/16 98 E=L ACEI單用Lisinopri

24、l(L) 輕或中度 L10-40 24/17 96 　　　　Espinels et al. 　　(97） (6周) E10-40　　　　Quinapril(Q) 輕或中度

25、 Q10-40　　　　 24/16 80 E=Q 加HCTZTaylor (258) (28周)　　　　 17/14 90　　　　　　E7%(1989)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Q9% 　　　　　　　　　　　　　 Ramipril

26、(R) 輕或中度　　 E10-20 　　　　18/13 73 E=R 加PiretenideZabludowskl　?。?74）　　　R5-10 18/13 76 E17% et al.(1989)　　　　　　　　 （12周） R

27、18%,主要ACEI谷峰比值,藥　物　　　　谷：峰（%）貝那普利　　　　45-88卡托普利　　　　40-53喹那普利　　　　60-63依那普利　　　　50-80賴諾普利　　　　50-80培哚普利　　　　 30群多普利　　　　50-100福辛普利　　　　 50,上圖為未治療時血壓 中圖為晚上服福辛普利下圖改為早晨服藥，血壓平穩(wěn)。,預(yù)防腎臟和血管晚期疾病的干預(yù)研究Prevention of REnal and Vas

28、cular ENdstage Disease Intervention Trial,PREVEND IT研究組代表：F.W.Asselbergs and W.H. van Gilst,背景,微量蛋白尿和高危心臟病患者的發(fā)病率和死亡率有關(guān)ACE抑制劑和他汀類藥物被證明能降低這些人群的微量蛋白尿和心血管的危險性至今沒有一項針對低危險人群進行的，使用ACE抑制劑和他汀類藥物降低微量蛋白尿和臨床事件的干預(yù)試驗,蛋白尿的治療效果,δ尿蛋白

29、(%),,,,,,,,,,福辛普利,-31.43*,-29.5*,0-10-20-30,3月 4年,*p<0.001,,主要終點：無事件生存,單項終點：福辛普利,* 風(fēng)險比：0.10(0.01至0.78), p=0.028,總 結(jié),基線蛋白尿在50mg/24h以上的患者事件發(fā)生率顯著高于低于50mg/24h的患者福辛普利顯著降低血壓和微量蛋白尿，減少主要終點的發(fā)生率福辛普利使得微量蛋白尿在50毫克/24小時以上的

30、病人的心血管事件的危險度歸于正常,離子捕獲是蒙諾在人體心肌細(xì)胞內(nèi)濃度較高的潛在機制,Am J Cardiol 1993;72:25H,膦酸基在心肌細(xì)胞的離子捕獲,Am J Cardiol 1993;72:25H,,ACEI心臟保護差異大于相似,,在各種人群中，蒙諾經(jīng)肝腎代償清除,,肝、腎雙通道排泄的ACEI,ACEI清除特性 (AHA 聲明),Circulation.2001;104:1985-91,腎功能不全患者服用不同ACEI的A

31、UC變化,嚴(yán)重腎功能不全患者服用不同ACEI后,與腎功能正常者比較的相對藥-時曲線下面積(AUC),Data on file.,不同ACEI減量標(biāo)準(zhǔn),,,,,,,,,,伴有腎損害高血壓急癥的處理,患者男,29歲,原發(fā)性高血壓3級(極高危人群),腦出血恢復(fù)期,慢性腎功能不全,腎功能衰竭,入院時血壓180/110mmHg,血肌酐4.0-5. 0mg/dL.給予飲食控制,口服氨氯地平、特拉唑嗪、福辛普利和利尿劑治療，即保腎治療，半年后血肌

32、酐4.7-5.3mg/dL,血壓120/88mHg,病人各項指標(biāo)恢復(fù).,患者超聲比較,治療前 治療后左房內(nèi)徑(mm) 29.0 30.5 室間隔厚度(mm) 17.4 11.7室間隔運動幅度(mm) 5.7 6.22 主動脈根部內(nèi)徑(mm

33、) 32.9 35.6左室舒末內(nèi)徑(mm) 55.0 41.3左室收末內(nèi)徑(mm) 36.0 24.0肺動脈根部內(nèi)徑(mm) 27.2 22.6射血分?jǐn)?shù)(%) 63.0 72.0,患者男,69歲,原發(fā)性高血壓3級(極高危),高血壓

34、左心室肥厚,腦血栓形成(恢復(fù)期),腎功不全(氮質(zhì)血癥期),左腎癌左腎切除術(shù)后.既往只用β受體阻滯劑和CCB,平均血壓130/75mmHg,加用福辛普利后平均血壓降至99/57mmHg,患者女,61歲,原發(fā)性高血壓3級,極高危人群,糖尿病2型就診前服復(fù)方降壓片,每日2片,血壓控制在162/88mmHg,因確診糖尿病改用福辛普利和硝苯地平緩釋片治療半月后癥狀消失,24h血壓控制在121/69mmHg.,Kef lkdjfkajflajd\

35、,,Kef lkdjfkajflajd\,,HOPE investigators. Lancet 2000;355:253-9,,,高組織親和力的ACEI具有良好的心血管保護作用——HOPE試驗,9541名高?；颊撸海?5歲；無心衰；血管病或糖尿病+1個以上危險因素,,,,,雷米普利10mg/天,Vit. E 400 IU,安慰劑,,,,,心梗、中風(fēng)死亡 (心血管原因)糖尿病并發(fā)癥、心衰、PCI,HOPE研究糖尿病亞組終點,,終點

36、 ACEI組 安慰劑組 相對危險度下降 P人數(shù) 1,8081,769主要終點 (%)心梗、中風(fēng)和心血管死亡聯(lián)合終點15.319.8 25%0.0004中風(fēng) 4.26.01 33%0.0074所有原因心血管死亡 6.29.7 37%0.00心肌梗死

37、 10.212.9 22%0.01次要終點 (%)冠脈重建 14.016.4 17%0.031不穩(wěn)定性心絞痛入院 11.811.7 0%NS 心絞痛惡化 20.1 22.4 13%0 057,,,,HOPE and MICRO

38、-HOPE Study. Lancet 355:253-253; 2000,高組織RAAS親和力的ACEI可顯著減少心血管事件其靶器官保護作用獨立于降壓作用ACEI對各亞組病人均有益，危險性越高，病人獲益越大在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用ACEI可預(yù)防阻止動脈粥樣硬化的進展,,,HOPE試驗的意義,HOPE investigators. Lancet 2000;355:253-9,全部患者的實際腎存活,,,,,,,,,,,,,,,,,,

39、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,洛汀新 31/300安慰劑 57/283,年,0 1 2 3,100%80%60%40%20%0%,未達到終點的患者百分?jǐn)?shù),P<0.01,,,,AIPRI試驗的結(jié)果,Maschio G, et al. N Eng

40、l J Med 1996:334:939-945,,,53%,洛汀新組到達終點的危險性降低53%對輕度腎衰效果尤好，危險性降低71%在AIPRI試驗的延展試驗中，繼續(xù)使用洛汀新達6.6年，證實了洛汀新保護腎功能的長期療效,Maschio G, et al. N Engl J Med 1996:334:939-945,,,AIPRI試驗的結(jié)果,高組織親和力的ACEI具有顯著的腎臟保護作用洛汀新是第一個被證明對各種原因所致的腎功能不全