抗乙肝病毒治療甲肝乙肝丙肝戊肝脂肪肝酒精肝藥物性肝病膽汁淤積性

1、,抗乙肝病毒治療 – 持續(xù)應(yīng)答還是維持應(yīng)答?,Professor: Graham Cooksley澳大利亞 布里斯班翻譯：尤紅 教授,“維持”還是“持續(xù)”?,維持應(yīng)答核苷（酸）類似物抑制病毒復(fù)制無限期療程1年的對照試驗停藥——反跳持續(xù)用藥—— 耐藥可產(chǎn)生致命的反跳不良反應(yīng)較少 (長期安全性??)療程延長費用升高,持續(xù)應(yīng)答干擾素雙重作用 – 免疫 & 抑制病毒復(fù)制有限療程對照研究 反跳后可再次用

2、藥可出現(xiàn)致命的反跳不良反應(yīng)可能限制試驗長期結(jié)果更具成本效益優(yōu)勢,,,,,,,,核苷/核苷酸類似物,干擾素?,慢性乙肝治療的選擇,,抗病毒作用,抗病毒作用,,,免疫調(diào)節(jié)作用,T輔助細胞,,,,自然殺傷細胞,,,細胞毒性T細胞,抗原提呈細胞,,B細胞,,,84,Niederau NEJM 1996,病人生存率,無并發(fā)癥患者的比例,,Months,Months,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,

3、48,60,72,84,12,,,,24,36,48,60,72,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IFN?治療獲得HBeAg 轉(zhuǎn)陰,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,,,,,,IFN?治療未獲得HBeAg轉(zhuǎn)陰,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,采用IFNα治療取得HB

4、eAg 血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局,至2005年已獲批準的治療慢性乙肝的藥物,單一抗病毒作用維持緩解,免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重模式有限的療程,抗病毒為主治療拉米夫定阿德福韋恩替卡韋,基于免疫調(diào)節(jié)的治療普通IFNα聚乙二醇干擾素alfa-2a (40KD),目前的乙肝治療指南的推薦,推薦為一線治療:EASL = 干擾素?1APASL = 干擾素?, 聚乙二醇干擾素? 2a 或 拉米夫定2* (2005年更新)AASL

5、D = 干擾素?, 拉米夫定或阿德福韋3(03/2006更新)中國指南 =干擾素?, 聚乙二醇干擾素? 2a ,拉米夫定, 阿德福韋或恩替卡韋 (12/2005),* IFN? or PEG-IFN? for ALT 2–5 x ULN only; lamivudine for ALT 2–5 x ULN and >5 x ULN,EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003 (EASL

6、 Guidelines); 2. Liaw et al. Liver International 2005 (APASL Guidelines Update); 3. Lok and McMahon. Hepatology 2004 (AASLD Guidelines) 4. Chinese HBV guideline. CJH 2005,,直接抗病毒治療,已批準的和在研的治療乙肝的核苷（酸）類似物,拉米夫定阿德福韋恩替卡韋Te

7、nofovir*Emtricitabine* Telbivudine* Clevudine* Others... X ovir, Y vudine, Z ythum,* Not currently approved,已批準的核苷（酸）類似物治療第1年的應(yīng)答（ HBeAg陽性）,Lok and McMahon. 2004; Chang et al. EASL 2004; Chang et al. AASLD 2004; Cha

8、ng et al. APASL 2005; Dienstag et al. N Engl J Med 1999; Lai et al. N Engl J Med 1998; Shiffman et al. EASL 2004,拉米夫定：雜交或bDNA檢測阿德福韋和恩替卡韋：PCR檢測? 主要發(fā)生在基因A型白種人中,拉米夫定治療4年應(yīng)答（治療時）vs 干擾素治療4個月的應(yīng)答 (停藥后),0,0.7,0,12,24,36,48,月,累

9、積HBV清除率,Niederau NEJM 1996,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,治療組,對照組,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,1 年(158/995),2 年 (134/773),血清轉(zhuǎn)換 (%),16%,17%,23%,,28%,3 年 (148/654),4 年(15

10、5/561),,,,Data from Lok Gastroenterology 2004,拉米夫定維持治療,干擾素alfa-2b 療程4個月,AASLD Guidelines Lok, McMahon. Hepatology 2004; Shouval et al. AASLD 2004; Hadziyannis et al. Hepatology 2000; Tassopoulos et al. Hepatology 1999;

11、 Shiffman et al. EASL 2004,已批準的核苷（酸）類似物治療第1年的應(yīng)答（ HBeAg陰性）,* By PCR,核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性乙肝的持久應(yīng)答,Lok. N Engl J Med 2005; Lai et al. APASL 2005,病毒反彈常引起核苷類似物停藥后的應(yīng)答率低需要終生治療,* 誤導(dǎo):停藥6個月后的終點： < ~700,000 拷貝/mL和ALT <1.25 x

12、ULN< ~700,000 拷貝/mL 不是一個嚴格的治療終點,拉米夫定治療HBeAg陰性病人HBV DNA低于檢測限6個月以上的持久應(yīng)答,50個中國病人的隊列研究治療2年后，如果PCR檢測HBV DNA陰性大于6個月且ALT正常，停藥觀察病毒復(fù)發(fā) – PCR +ve臨床復(fù)發(fā) – Digene +ve and ALT >1.5 x ULN,,Fung et al. J Viral Hepat 2004,PCR檢測陰

13、性至少6個月的病人的累積復(fù)發(fā)率,,,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,2,4,5,6,10,12,14,16,18,24,23,22,20,13,7,No. at risk:27,Proportion of patients with relapse,復(fù)發(fā)時間 （月）,,,,,,,,,,,,,,,病毒復(fù)發(fā),臨床復(fù)發(fā),,在30%-50%的病人中，PCR檢測HBV DNA 陰性至少6個月并不是滿意的治療終點,接受核苷（酸

14、）類似物治療耐藥的情況,* 出現(xiàn)YMDD的病人,Lok et al. Gastroenterology 2003; Hadziyannis et al. N Engl J Med 2005; Tassopoulos et al. Hepatology 1999; Santantonio et al. J Hepatol 2000; Rizetto et al. J Hepatol 2003; Locarnini et al. EASL

15、2005; Colonno et al AASLD 2004; Lampertico et al. EASL 2004; Hadziyannis et al. AASLD 2005,直接抗病毒治療的局限性,缺乏持續(xù)應(yīng)答（停藥時）潛在的致命的反跳1HBsAg血清轉(zhuǎn)換極少觀察到療程不確定，可能需要終身治療產(chǎn)生耐藥的突變發(fā)生生化和病毒反跳的危險性增加 (LAM, ADV)2,3發(fā)生失代償和其他肝病的危險性增加 (LAM, ADV)

16、3多重藥物耐藥 (在拉米夫定耐藥的病人中阿德福韋耐藥的發(fā)生率增加）潛在的腎毒性尤其在移植病人和失代償肝硬化的病人中 (ADV)4,5,1. Honkoop et al. J Hepatol 2002; 2. Liaw et al. J Gastro Hepatol 2002;3. Fung. DDW 2005; 4. Schiff et al. Hepatology 2003; 5. Chang et al. J Hepatol

17、 2003,基于免疫的治療,Peginterferon alfa-2a (40KD),12%,28%,24%?,應(yīng)答病人* (%),在HBeAg陽性慢性乙肝病人中聚乙二醇干擾素Alfa-2a 與普通IFN?的比較：持續(xù)應(yīng)答*,4.5 MIU IFN?-2a,180 ?g,n=51,n=46,PEG-IFN?2a,,,所有劑量,n=143,? P=0.036,* 停藥后24周，HBeAg消失, HBV DNA <500,000拷貝

18、/mL 以及 ALT復(fù)常,Cooksley et al. J Viral Hepat 2003,療程: 24周,聚乙二醇干擾素Alfa-2a 治療乙肝: III期研究設(shè)計,HBeAg陽性乙肝1 – ITT樣本量: n=814HBeAg陰性乙肝2 – ITT樣本量: n=537,拉米夫定 100 mg qd,聚乙二醇干擾素?2a 180 ?g qw + 拉米夫定 100 mg qd,聚乙二醇干擾素?2a 180 ?g qw + 口服

19、安慰劑 qd,0,24,48,24 周隨訪,72,研究時間（周）,,,隨機,,治療結(jié)束時48 周,,,,,,隨訪結(jié)束時72 周,,,,1. Lau et al. N Engl J Med 2005; 2. Marcellin et al. N Engl J Med 2004,,聚乙二醇干擾素alfa-2a 治療HBeAg陽性乙肝的療效,HBeAg陽性乙肝患者停藥24周后HBeAg 血清轉(zhuǎn)換,32%,19%,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換患

20、者 (%),派羅欣+安慰劑,派羅欣+拉米夫定,拉米夫定,27%,n=271,n=271,n=272,P=0.232 (OR = 0.8),P=0.023 (OR = 1.6),P<0.001 (OR = 2.0),,,,,,,,,,,,,Lau et al. N Engl J Med 2005,,治療期,,隨訪期,,,療程增加HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率提高,研究周數(shù),HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 (%),,27%,24%,20%,32%,

21、27%,19%,,,派羅欣+安慰劑,,,拉米夫定,,,派羅欣+拉米夫定,P=0.023,P<0.001,,,,,,,,,,Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA水平隨時間的變化和隨訪結(jié)束時的HBeAg血清轉(zhuǎn)換,12,*all numbers shown are log10 reduction from baseline,32%,27%,19%,P=0.023,P<0.001,隨訪結(jié)束時

22、的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,,,,,,,,,,,,派羅欣,n=271,n=271,n=272,派羅欣+ 拉米夫定,拉米夫定,,觀察周數(shù),Lau et al. N Engl J Med 2005,HBV DNA 抑制不是全面的結(jié)果,隨著核苷類似物的誕生，病毒復(fù)制的抑制被認為時治療的關(guān)鍵HBV DNA 的抑制越強越好最近的研究告訴我們獲得持久的應(yīng)答不僅僅意味抑制病毒,,聚乙二醇干擾素alfa-2a 治療HBeAg陰性 乙肝的療效,59

23、%,44%,患者(%),PEGASYS + 安慰劑,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,60%,n=177,n=179,n=181,P=0.004,HBeAg陰性患者停藥24周后 ALT 復(fù)常率,治療結(jié)束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,患者 (%),n=177,n=179,n=181,43%,29%,44%,,,P=0.849,P=0.003,P=0.007,,,,,,

24、,,,,,PEGASYS + 安慰劑,PEGASYS + 拉米夫定,拉米夫定,*應(yīng)答： HBV DNA <20,000 cp/mL,HBeAg陰性乙肝患者停藥24周后 HBV DNA <20,000 cp/mL*,治療結(jié)束后24周 (第72周),Marcellin et al. N Eng J Med 2004,停藥24周后持續(xù)HBsAg 血清轉(zhuǎn)換,Lau et al. N Engl J Med 2005; Marc

25、ellin et al. N Engl J Med 2004,,,,,P=0.029*,* Fisher’s 精確檢驗,乙肝治療的安全性,安全性研究終點: 治療時還是停藥后?,,終點: 治療時還是停藥后?,干擾素和聚乙二醇干擾素：停藥后6－12月核苷類似物：用藥時。目前有12個月的對照數(shù)據(jù)，但沒有12個月以后的數(shù)據(jù)停藥：大部分病人出現(xiàn)復(fù)發(fā)，部分病人嚴重反跳 (阿德福韋有 33%出現(xiàn) ALT >10xULN Hadziyan

26、nis NEJM 2005)(拉米夫定偶爾出現(xiàn)肝衰竭或死亡)繼續(xù)治療：耐藥十分常見——拉米夫定3年耐藥50% ，阿德福韋4年耐藥14-18%,聚乙二醇干擾素、拉米夫定或聯(lián)合治療乙肝的死亡病例,* 聯(lián)合治療組有三例非治療原因死亡 (兩例死于車禍，一例死于房屋火災(zāi)引起的感染性休克) **拉米夫定治療組有兩例在治療停止后出現(xiàn)肝臟衰竭—一例行肝移植，一例死亡*** 血栓性血小板減少性紫癜,1. Lau et al. AASLD 200

27、4; 2. Marcellin et al. N Eng J Med 2004,拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的長期研究,亞太地區(qū)644例，F(xiàn)3/4拉米夫定 vs 安慰劑：2:1安全性臨床終點的發(fā)生情況2例患者Child－Pugh評分升高SBP肝細胞肝癌出血腎衰竭,,Liaw et al. N Engl J Med 2004,野生型 (n=221),YMDD 變異 (n=209) (49%),,,隨機后的時間 (月),,,

28、,,,,0,5,10,15,20,25,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,拉米夫定: 隨著YMDD變異疾病進展,疾病進展的病人 (%),,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

30、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑 (n=2

31、15),,,5%,13%,21%,,,Liaw et al. N Engl J Med 2004,在完成研究后這些病人的情況怎樣?,,,,,組別 病例數(shù) ChildPugh? 安全性終點 死亡率拉米夫定 2211 (<1%) 11 (5%) 1/11 1/221YMDD –ve (9%) (<1%)拉米夫定20914 (7%)

32、 23 (11%) 8/23 8/209YMDD +ve (35%) (4%) 安慰劑21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214 (11%) (2%),拉米夫定治療慢性乙肝合并肝硬化,Y-F Liaw AASLD 2003,,,,,,,組別 病例數(shù) ChildPugh? 安全性終點 死亡率

33、拉米夫定 2211 (<1%) 11 (5%) 1/11 1/221YMDD –ve (9%) (<1%)拉米夫定 20914 (7%) 23 (11%) 8/23 8/209YMDD +ve (35%) (4%) 安慰劑21419 (9%) 38 (18%) 4/38 4/214

34、 (11%) (2%),拉米夫定治療慢性乙肝合并肝硬化,Y-F Liaw AASLD 2003,,,,抗病毒治療: 治療需要維持多長時間?,目前沒有直接抗病毒藥物治療1年以后的隨機對照研究 (除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的數(shù)據(jù)), 盡管是標準治療方案，但仍缺乏循證證據(jù),干擾素和核苷類似物治療慢性乙肝的錯誤理念,理念干擾素耐受不佳2. 干擾素在大多數(shù)病人中無效而每個人對拉米夫定都有應(yīng)答3. 對干擾素無應(yīng)答患者抗病毒治療

35、直至產(chǎn)生血清轉(zhuǎn)換4. 肝硬化病人發(fā)生反跳的危險 (但在代償性肝病中安全)5. 干擾素的治療成本高于拉米夫定·,解釋1. 不良反應(yīng)在慢性丙肝患者中更常見2. 療程限定 – 干擾素停藥后有血清轉(zhuǎn)換而抗病毒藥物僅抑制病毒3. 抗病毒治療時僅有血清轉(zhuǎn)換的可能性4. 核苷類似物可用于失代償肝硬化5. 隨時間延長核苷類似物的治療成本增高,改善臨床結(jié)局的治療策略,,,一線治療療程明確，持續(xù)應(yīng)答（長期緩解）機會高

36、如聚乙醇化干擾素? -2a 或 IFN?理想的特點 持續(xù)應(yīng)答率高 明確的治療期 良好耐受性和安全性,生存,,,,,HBeAg 血清轉(zhuǎn)化,是,否*,二線治療維持治療如核苷/核苷酸類似物理想的特點 耐受性好 不誘導(dǎo)變異 良好的安全性,*or IFN? contraindicated / not tolerated,結(jié) 論,基于免疫的治療能夠克服許多直接抗病毒治療的限制:限定的療程治療不產(chǎn)生耐藥停藥后持續(xù)