遺傳代謝性周圍神經病的診斷思路

1、周圍神經病的診斷鑒別思路,浙江省立同德醫(yī)院神經內科 張震中,,定義： 周圍神經病變是指周圍神經受損所致的功能障礙。主要癥狀： ? 軀體運動功能障礙 ? 感覺功能障礙 ? 自主神經功能障礙流行病學： ? 不同人群發(fā)病率2-3% ，55歲以上發(fā)病率8% ? 有>100種病因，盡管各種檢查，約1/3仍為特發(fā)性,2,周圍神經病的分類,,診斷和鑒別診斷是一種拼圖游戲,這是什么？,6,,定向

2、診斷：確定是否周圍神經疾病定位診位： 確定病變部位定性診斷： 確定病因功能診斷： 確定患者的功能狀態(tài),,周圍神經疾病診斷的臨床思維,,先定位！再定性！,7,OUTLINE-4步走！,,,,8,不同病程的周圍神經病運動、感覺損害分布特征,9,華山醫(yī)院神經科,受累神經是對稱？不對稱？是感覺受累還是運動受累？,10,周圍神經病損害分布、病理分類和相關疾病,,,11,各種類型周圍神經脫髓鞘無力反射消失或減弱MNCV/SNCV

3、減慢傳導阻滯,脫髓鞘與軸索損害模式,,軸索變性無力萎縮反射減弱/很少消失CAMP減低,早期以脫髓鞘損害為主,早期以軸索損害為主,,,12,遺傳代謝病因所致的周圍神經病變,13,糖尿病性周圍神經病,發(fā)病率5-9%，病程15年以上發(fā)病率達50%；多種周圍神經病損害表現：單神經?。猴B神經損害、局灶性周圍神經病多發(fā)性單神經?。合轮诉\動性神經?。ㄌ悄虿⌒约∥s）對稱、復發(fā)性神經?。哼h端感覺性神經病

4、 迅速可逆性神經病 自主神經?。盒呐KCAN、胃腸道GIAN、泌尿生殖UGAN,14,Refsum?。ㄖ餐樗豳A積?。?基本特點：現已把它歸為HMSN IV型；分嬰兒和 成人型。致病機制：致病基因突變引起植烷酸-輔酶A-α-羥化酶(phytanoyl-CoA hydroxylase）活性的缺乏，導致植烷酸 （phytanic acid）在中樞和周圍神經中累積。,15,臨床表現,常染色體隱性遺傳，男女均

5、有（1:1）兒童后期和青少年期（4-10歲）起病臨床表現：手足麻木、無力。眼部改變（視力減退、白內障、夜盲、管狀視野、視網膜色素變性等）、聽嗅覺消失、皮膚魚鱗癬。小腦性共濟失調。骨骼異常（如雙側對稱性跗骨縮短或延長、拇指末節(jié)短小、并指及弓形足等）心臟異常（心臟擴大/傳導阻滯/心衰）血液中植烷酸含量顯著增高,輔助檢查,主要輔助檢查血清和腦脊液：植烷酸含量明顯升高；腦脊液：蛋白可增高，細胞數正常；電生理檢查：周圍神經傳

6、導速度可見明顯延長；心電圖：Q-T段和QRS波延長；周圍神經活檢：可見髓鞘脫失、再生，形成“洋蔥球”樣改變無炎性細胞浸潤,Fig1.Extensive perivascular bone spicule pigmentation seen in both fundi of the younger sibling.,Fig2.The feet of the elder sibling showed abnormal second

7、and third toes with a shortened fourth metatarsal.,18,Fabry病（彌漫性體表血管角質瘤?。?X連鎖隱性遺傳，由于降解神經酰胺三己糖苷脂的半乳糖苷酶活性缺乏，致三己糖苷脂在神經、腎和皮膚中貯積導致本病。絕大多數患者為男性，僅有極少數的同型合子為女性，但癥狀較輕。4-8歲開始起病，首先出現皮膚癥狀，通常在下腹、臀部、臍周圍或陰部多處皮膚出現血管擴張性丘疹、小型紫瘢或黑點，有些中心

8、區(qū)逐漸角化。此后逐漸四肢發(fā)作性疼痛麻木，類似感覺型周圍神經病，但一般無運動癥狀。心肌肥大，瓣膜缺損或傳導功能異常，以二尖瓣狹窄或閉鎖不全較常見。腎臟損害常見，從早期的蛋白尿、血尿、多尿直到晚期的腎功能衰竭均可逐漸出現。,19,20,,圖3.眼部角膜有特征性旋渦狀混濁；全身彌漫性毛細血管角質瘤；心腦血管廣泛受累。,A.眼 B.皮膚 C.MRI D.MRA,圖4.Fabry導致白質損害,家族性淀粉樣變性周圍神經病(famili

9、al amyloid polyneuropathy，FAP),基本特點常染色體顯性遺傳，主要損害感覺、運動周圍神經和自主神經，常伴有內臟損害；起病隱襲，25-35歲時發(fā)病，1-2年內進展迅速；臨床上分為四型，各亞型之間有交叉，各型均為男性多于女性。,21,病因及發(fā)病機制,致病基因甲狀腺激素結臺蛋白基因(transthyretin，TTR) 載脂蛋白AI基因(apolipoprotein AI，APOAI)凝溶膠蛋白基因(ge

10、lsolin，GSN),22,病理特點,主要是淀粉樣蛋白沉積在各種器官的細胞外，在周圍神經可引起淀粉樣變性周圍神經病，淀粉樣蛋白衍生于各種前體蛋白。,23,圖5.淀粉樣蛋白沉積于大腦顳葉,圖6.淀粉樣蛋白沉積于坐骨神經,臨床表現,FAP I型：雙下肢對稱性感覺異常(閃電樣或針刺樣痛)和感覺障礙(痛溫覺喪失)，可上升至軀干及上肢；運動障礙晚于感覺障礙出現；腱反射由正?；蚩哼M逐漸變?yōu)闇p弱或消失；自主神經損害,臨床表現,FAP II型

11、癥狀常始自雙手，早期出現腕管綜合征，雙上肢、雙下肢遠端感覺障礙；自主神經損害癥狀；伴玻璃體混濁、肝脾腫大、心肌??；病情一般較FAP I型輕，病程持續(xù)10~40年,臨床表現,FAP III型30~40歲起病，臨床表現與FAP I型相似，上肢、下肢均可受累；周圍神經感覺障礙、運動障礙；肝臟、腎上腺、睪丸病損癥狀,臨床表現,FAP IV型（顱神經病型）30~40歲起病，首發(fā)癥狀是角膜格子樣營養(yǎng)不良(corneal lattic

12、e dystrophy)；顱神經損害：面神經常見，面部皮膚最初增厚、粗糙而后萎縮，亦可累及三叉神經、舌下神經、前庭神經等。,輔助檢查,主要輔助檢查生化檢查：肝腎功能異常，腦脊液蛋白增多；心電圖檢查：心率失常，T波、Q波的改變；心臟彩超：肥厚性心肌改變；,輔助檢查,肌電圖：神經源性損害FAP I型：運動傳導速度正常或輕度減慢，感覺傳導速度延長；FAP II型：?？梢娬猩窠浀倪\動傳導速度減慢；FAP IV型：可見軸索損害和脫

13、髓鞘改變；神經活檢：淀粉樣蛋白沉積,診 斷,診斷標準多于20~50歲逐漸起病，男多于女；雙下肢感覺異常及疼痛，伴肌無力，部分患者的表現為腕管綜合征；自主神經損害也常見，表現為體位性低血壓、心率失常、胃腸功能紊亂、膀胱及直腸括約肌功能障礙、陽痿、皮膚干燥等；,診 斷,陽性家族史；腦脊液蛋白增高；肌電圖示神經源性改變；神經活體組織檢查發(fā)現淀粉樣物質沉積；基因診斷可確診。,遺傳性感覺神經根神經病（hereditar

14、y sensory radicular neuropathy, HSRN）,基本特點常染色體顯性遺傳性周圍神經??；臨床最常見的一種HSN；根據臨床特點和發(fā)病年齡，HSN I型分為HSN IA~IE5型；主要表現為肢體遠端皮膚感覺減退，足底受壓部位反復發(fā)生無痛性潰瘍。,絲氨酸棕櫚酰轉移酶（SPT）合成酶參與合成鞘磷脂， SPTLC1/SPTLC2突變造成：葡萄糖基神經酰胺合成增加，導致細胞凋亡；SPT活性降低；毒性代謝產物脫

15、氧鞘氨醇基（DBS）增加,病因及發(fā)病機制,圖8. 腓腸神經活檢，有髓纖維完全消失（甲苯胺藍染色×400）,圖9. 腓腸神經活檢，無髓小纖維嚴重脫失（甲苯胺藍染色×1000）,圖10.腓腸神經活檢，僅存少量無髓神經纖維，施萬細胞凸起呈層狀排列（鉛軸雙染色,×2500）,病理特點,主要病理變化小的有髓纖維和無髓纖維減少，大的有髓纖維相對保留,HSN IA發(fā)病年齡：＞20歲；進行性的痛覺和溫度

16、覺缺失；部分出現刺痛或燒灼痛；遠端肢體無力；可出現神經性耳聾；足部水腫或色素沉著；出現無痛性潰瘍,臨床表現,圖11. 患者出現無痛性潰瘍,HSN IB發(fā)病年齡20~50歲；伴咳嗽和胃食管反流；足部潰瘍少見，遠端肌力多正常HSN IC：臨床表現同HSN IA,臨床表現,HSN ID成年早期發(fā)??；皮膚營養(yǎng)性改變；遠端肢體感覺障礙明顯；部分患者出現刺痛；可伴發(fā)骨髓炎,臨床表現,HSN IE發(fā)病年齡：16~35歲；

17、發(fā)病初出現神經性耳聾；遠端肢體感覺障礙，可出現震動覺障礙；腱反射可減弱；癡呆發(fā)生在40~50歲,臨床表現,主要輔助檢查神經電生理檢查運動神經傳導速度正常或正常低限；感覺神經傳導速度測定動作電位減小或消失腓腸神經活檢小的有髓纖維和無髓纖維減少；大的有髓纖維相對保留,輔助檢查,診斷標準兒童期或青少年期緩慢發(fā)?。患易迨?；足趾、足底受壓部反復出現無痛性潰瘍，久治不愈，最終導致足趾末端及近側骨體吸收、破壞；皮膚感覺減退

18、，痛覺減退相對明顯；肌肉萎縮不明顯，肌力輕度降低或正常；,診 斷,X線檢查趾端骨質破壞、吸收；實驗室檢查血IgA部分升高；基因診斷,診 斷,需要鑒別診斷的疾病脊髓空洞癥；脊髓癆；獲得性感覺神經元神經病：腫瘤、感染、維生素B6中毒、干燥綜合征,診 斷,遺傳性壓迫易感性神經?。℉ereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP）,基本特點由

19、DeJong 于1947 年首先報道 ，并以臨床特征命名；又稱臘腸樣神經病、家族性復發(fā)性多神經病；呈常染色體顯性遺傳,致病基因PMP-22基因突變類型 大片段缺失（85%）； 移碼突變 ； 點突變,病因及發(fā)病機制,HNPP患者由于PMP22蛋白缺失致病；PMP22是一種質膜整合糖蛋白，占周圍神經髓鞘蛋白的2~5%；PMP22對施萬細胞的增殖、分化和死亡具有重要作用；PMP22過度表達 ；脫髓鞘

20、或髓鞘發(fā)育不全PMP22喪失臘腸樣神經纖維,圖11. PMP22蛋白模式圖,病因及發(fā)病機制,病理特點,主要病理變化特征性周圍神經病理改變節(jié)段性脫髓鞘和局灶性髓鞘增厚，形似臘腸樣結構,圖12. 周圍神經病理模式圖,臨床表現,主要臨床特點青少年起?。ㄆ骄?9~26歲）；復發(fā)性、無痛性多神經病，牽拉或受壓后反復出現肢體麻木、無力；通常為非對稱性，經數天至數周緩解；最常受累的神經依次為腓腸神經、尺神經、臂叢神經、橈神經和正中神

21、經,主要輔助檢查NCV 感覺神經： 彌漫性減弱，上肢更明顯； 正中神經和尺神經比腓骨神經減慢更明顯 運動神經： 遠端神經減慢更明顯； 減慢程度因神經而不同 F波：延長或消失（約80%）,輔助檢查,診 斷,診斷標準臨床診斷家族史：AD或散發(fā)；多于10~30歲發(fā)??；反復發(fā)作性單神經或多神經麻痹輔助檢查肌電圖：彌漫性神經傳導異常；周圍神經活檢：病理有臘腸樣結構

22、形成基因診斷,診 斷,需要鑒別診斷的疾病遺傳性神經痛性肌萎縮；嵌壓性神經?。谎装Y性脫髓鞘性多發(fā)性神經病,代謝性周圍神經病的診斷思路,51,遺傳代謝性周圍神經病的診斷思路,52,診斷和鑒別診斷是一種拼圖游戲,這是什么？!!,53,THANKS,54,,,,l,,,③促進軸漿轉運,,,促進髓鞘形成物質-磷脂合成,,④,,加快突觸傳遞的早期恢復,,“,,,”,,,⑥,,恢復被減少的神經傳遞物質,,,⑦,® 彌可保