解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗痛風藥

1、第十九章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs,張曉杰,中南大學藥學院藥理學系,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風濕作用的藥物又稱為非甾體類抗炎藥 (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs ，NSAIDs),[作用機制]: 抑制前列腺素（Prostaglandin，PG)的生物合成,前列腺素（prost

2、aglandin， PG）,前列腺素是一族含有一個五碳環(huán)和兩條側連的二十碳不飽和脂肪酸，廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中，參與多種體內功能的調節(jié),PGE2,PGF2a,PG的生成途徑,環(huán)氧酶(COX),磷脂,,花生四烯酸 (AA),磷脂酶A2,,PGG2,,5-HPETES,,LTs,脂氧合酶,,PGI2、PGE2、PGF22、TXA2,,,(-),PG的生理學效應 PGE2 ：舒張支氣管、 擴張血管、保護 胃粘膜、（病

3、理：炎癥、發(fā)熱、致痛 ）PGF22：收縮支氣管、血管、子宮 PGI2 ：抑制血小板聚集，擴張血管 TXA2 ：促進血小板聚集、收縮血管,環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase, COX)是PG生物合成的關鍵酶，包括兩種同工酶 COX-1： 正常狀態(tài)表達 ，維持正常生理功能 COX-2：炎癥刺激表達 ，參與炎癥等病理過程,COX-1 COX-2 結構型

4、 誘導型 生成 固有的，存在于 誘導產(chǎn)生，存在 正常組織中 于受損傷的組織中功能 穩(wěn)定細胞功能， 具有強的致炎、 保護細胞 致痛作用抑制 不良反應 治療作用,,,,COX-1 和 COX-2的特性比較,降低發(fā)熱病人體溫，不影響正常體溫抑制

5、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內PG的生物合成而發(fā)揮解熱作用,一、解熱作用 Antipyretics :,外源性致熱原(如細菌內毒素),,中性粒細胞,,內源性致熱原(e.g. IL-1,IL-6, TNF),,下丘腦體溫調節(jié)中樞PG ?,,體溫調定點?,發(fā)熱,,,解熱機制,?發(fā)燒者腦脊液中PGE2含量增高數(shù)倍. 靜脈滴注 不發(fā)燒 ? PGE2 腦室給藥

6、發(fā)燒 ?解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對直接注入腦室的PGs 引起的發(fā)燒無效.,,,,實驗依據(jù),NSAIDs 和 氯丙嗪的解熱作用比較,,,,人工冬眠,對輕、中度慢性疼痛有效: 如牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛、痛經(jīng)。對創(chuàng)傷引起的劇痛和內臟絞痛無效。無欣快現(xiàn)象和呼吸抑制無成癮性和耐受性外周鎮(zhèn)痛,二、鎮(zhèn)痛作用 Analgesia,合成并釋放致痛化學物質,組胺, 緩激肽,PG,疼痛,,,,,,組織受損或炎癥,疼覺神經(jīng)末梢,,

7、鎮(zhèn)痛機制,NSAIDs 和 阿片類生物堿的鎮(zhèn)痛作用比較,+,+,三、抗炎抗風濕作用Anti-inflammatory and anti-rheumatics,迅速緩解炎癥的紅、腫、熱、痛等癥狀對癥非對因治療，不能阻止病程的發(fā)展,促炎因子,PG ?,緩激肽、組胺、 5-HT ?,血管擴張, 通透性 ?, 痛覺敏感,炎癥 (紅、腫、熱、痛),,,,,,抗炎機制,NSAIDs的分類(化學結構),水楊酸類 Salicylates :

8、 阿司匹林、水楊酸鈉2. 苯胺類 Benzenamines: 非那西丁、對乙酰氨基酚3. 吡唑酮類 Pyrazoly ketons : 保泰松、羥基保泰松其它有機酸類 Other organic acids : 吲哚美辛、布洛芬,（一）水楊酸類 Salicylates,阿司匹林,水楊酸鈉,水楊酸,阿司匹林 Aspirin,【體內過程】,1. 口服快速吸收，為弱有機酸,2. 快速水

9、解為乙酸和水楊酸（血漿蛋白結合率達80～90％）,3. 水楊酸主要經(jīng)肝藥酶代謝,小劑量 — 一級動力學, t1/2 = 2～3 h,大劑量 — 零級動力學, t1/2 > 15 h,4. 主要以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿排出，高劑量時以水楊酸形式排出。堿化尿液利于水楊酸的排泄,PH ? ? 解離型的水楊酸? ? 腎小管重吸收? ? 水楊酸排泄?,【藥理作用及臨床應用】,1. 解熱鎮(zhèn)痛及抗炎抗風濕作用,－常用劑量 (0.5 g): 解熱

10、、鎮(zhèn)痛輕、中度的炎性鈍痛，感冒發(fā)熱－大劑量 (3~5 g/d): 抗炎、抗風濕類風濕性關節(jié)炎急性風濕熱——迅速控制癥狀，可作鑒別診斷注意：用藥量大，需檢測血藥濃度，防治中毒。,臨床將小劑量（每日50mg）阿司匹林作為抗血小板藥，成功地用于防止心血管病的高凝狀態(tài),2. 抑制血小板聚集，抗血栓形成,心肌梗死冠狀動脈粥樣硬化腦血栓,冠心病、腦梗死事件減少1/3，心血管死亡減少1/6,小劑量阿司匹林可防止血栓形成，治療缺血性心臟病

11、和腦缺血患者。大劑量可能促血栓形成,機制：,3. 其他: 老年性癡呆 Alzmer’s disease膽道蛔蟲妊娠高血壓抑制腫瘤生長和轉移,TXA2/PGI2 ?,1. 胃腸道反應－最常見,短期: 惡心、嘔吐、上腹不適長期大劑量: 胃炎、胃潰瘍、胃出血可能機制：－藥物的對胃粘膜的直接刺激－興奮延髓催吐中樞－抑制了PG對胃粘膜的保護作用 飯后服用，服用腸溶阿司匹林或同服抗酸藥、PG，胃潰瘍患者禁用。,【藥物不

12、良反應】,2. 凝血障礙,血小板生成TXA2 ? ? 血小板聚集? ? 凝血功能障礙、出血時間延長禁忌癥：血友病嚴重肝損傷Vitamin K 缺乏術前一周分娩前,3. 水楊酸反應,阿司匹林劑量過大（5g/d）導致的中毒反應： 表現(xiàn)為頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力聽力減退。 嚴重可致過度換氣、酸堿平衡失調、高熱、精神錯亂、昏迷。,解救方案:停藥、靜脈滴注碳酸氫鈉（堿化尿液，加速水楊酸排泄）

13、,4. 過敏反應,蕁麻疹、神經(jīng)血管性水腫、過敏性休克、 阿司匹林哮喘（aspirin asthma） 禁忌: 哮喘、蕁麻疹、鼻息肉,AA,LTs,,PGs,COX,,,PG、糖皮質激素,,5. 瑞氏綜合征 Reye’s syndrome,罕見, 死亡率高患病毒性感染伴發(fā)熱的青少年癥狀: 發(fā)熱、驚厥、嘔吐、譫妄、昏迷病理: 肝脂肪變性, 急性腦水腫病毒感染(流感、水

14、痘、麻疹、流行性腮腺炎等)患兒慎用，可用對乙酰氨基酚代替,6. 肝、腎損害,肝損傷: 肝轉氨酶升高、肝細胞壞死，多見于兒童腎損傷: 對正常人群影響較小。 對特殊人群(老年及心、肝、腎功能損害者)易導致水腫、多尿等腎小管受損表現(xiàn)。 血管收縮性急性腎衰、腎乳突壞死、間質 性腎炎,【藥物相互作用】,競爭血漿蛋白: ?香豆素類抗凝藥、磺尿類降糖藥、苯巴比妥、苯妥英鈉及糖皮質激素的藥效。競爭腎小管分泌系統(tǒng)

15、：抑制甲氨蝶呤排泄、呋塞米可抑制水楊酸排泄。堿性藥物（氨茶堿、碳酸氫鈉）可降低其療效，酸性藥物增加血藥濃度。增加其他NSAIDs的血藥濃度和胃腸道不良反應。,（二）苯胺類 Benzenamines,非那西丁 Phenacetine對乙酰氨基酚 ，撲熱息痛 Acetaminophen 非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，毒性低于非那西丁,,,非那西丁,對乙酰氨基酚,對氨苯乙醚,【體內過程】,【作用特點】1. 對中樞 PG合成酶的抑制

16、作用強，對外周 PG 合成酶的抑制作用較弱2. 無明顯抗炎抗風濕作用3. 解熱鎮(zhèn)痛作用緩慢而持久，強度類似aspirin,鎮(zhèn)痛作用部位可能在中樞,用于解熱、鎮(zhèn)痛及對阿司匹林過敏或不能耐受者,【不良反應】,對乙酰氨基酚:胃腸道不良反應少，不引起胃出血。過量中毒可致肝臟損害。,非那西?。?大劑量可致高鐵血紅蛋白血癥、溶血性貧血，長期使用可致腎損害：腎乳頭壞死、間質性腎炎。 肝、腎疾病患者慎用

17、 長期使用易產(chǎn)生依賴性,【藥物相互作用】 與肝藥酶誘導藥（如巴比妥類）合用易產(chǎn)生 肝臟毒性反應。 延長氯霉素半衰期，增加其毒性。,（三）吡唑酮類 Pyrazoly ketons,氨基比林 安乃近 保泰松 羥基保泰松,保泰松Phenylbutazone,羥基保泰松Oxyphenylbutazone,,保泰松和羥基保泰松,【體內過程】血漿蛋白結合率98％可透過關節(jié)滑膜保泰松的代謝產(chǎn)物可促進尿酸排泄

18、t1/2 達50～65 h,【藥理作用及應用】 抗炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用弱。 風濕性、類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱 炎（急性進展期) 痛風（保泰松),【不良反應】 毒性較大，不作為抗風濕的首先藥胃腸道反應 飯后服藥水腫 低鈉飲食再障貧血、粒細胞缺乏 定期檢查血象肝、腎損害甲狀腺腫大,禁忌：潰瘍、高血壓、心功能不全、肝腎功能不全者

19、,【藥物相互作用】,誘導肝藥酶，加速強心苷代謝競爭血漿蛋白的結合: 使香豆素類抗凝藥、磺脲類降糖藥妥、苯妥英鈉、腎上腺皮質激素等血藥濃度增加。,吲哚美辛 Indomethacin ，消炎痛 metholin,【藥理作用及應用】最強大的COX抑制藥用于急性風濕性和類風濕性關節(jié)炎及癌性發(fā)熱等，不作首選,（四）其他抗炎有機酸類,【不良反應】 不良反應多且嚴重，35～50％胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀肝臟損害抑制

20、造血系統(tǒng)過敏反應 “阿司匹林哮喘”,禁忌：孕婦、兒童、哮喘、潰瘍、癲癇、帕金森、腎病患者,布洛芬（芬必得）,作用：相對選擇性抑制COX-2，抗炎抗風濕及解熱鎮(zhèn)痛 作用較強，同aspirin，抗炎作用更突出用途：可進入滑膜腔，主要用于治療風濕和類風濕性關 節(jié)炎，也用于減輕中度疼痛及痛經(jīng)不良反應：胃腸道反應輕，病人較易耐受，但長期應用 仍可引起胃出血及潰瘍,1. 高度選擇性抑制COX

21、-22. 解熱,鎮(zhèn)痛,抗炎作用強3. 胃腸道不良反應輕4.用于風濕、類風濕及骨關節(jié)炎的治療不良反應　長期使用存在增加心血管疾病發(fā)生的危險以及肝、腎臟損害等。,選擇性環(huán)氧酶-2抑制藥,塞來考昔（celecoxib 西樂葆 1998年） 1. 選擇性抑制COX-2（為COX-1的400倍）, 治療量對COX-1型無明顯影響2. 應用：風濕、類風濕性關節(jié)炎，骨關節(jié)炎；術后 鎮(zhèn)痛、 牙痛、痛經(jīng)等3.

22、不良反應：較非選擇性藥物輕，但仍有損害,羅非考昔( rofecoxib 萬絡)1998年上市，2004年因可能導致心血管疾病，默沙東公司被迫在全球范圍內撤回萬絡,尼美舒利（nimesulide)1. 新型NSAID，較高的選擇性抑制COX22. 抗炎鎮(zhèn)痛作用強、不良反應小3. 主要用于類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經(jīng)治療,2002年因肝毒性在歐州暫停使用在歐美均禁用于12歲以下兒童在中國作為兒童退燒藥廣泛使用

23、？,NSAIDs的配伍應用,鎮(zhèn)靜催眠藥：苯巴比妥中樞興奮藥: 咖啡因抗過敏：　　撲爾敏粘膜收縮藥： 偽麻黃素維生素類: 　Vit C牛黃酸麻醉性鎮(zhèn)痛藥： 可待因,感　康金剛烷胺、對乙酰氨基酚、人工牛黃、咖啡因等白加黑片白：對乙酰氨基酚＋鹽酸偽麻黃堿＋氫溴酸右美沙芬黑：再加上鹽酸苯海拉明,康必得對乙酰氨基酚、葡萄糖酸鋅、鹽酸二氧丙嗪、板藍根浸膏粉速效傷風膠囊對乙酰氨基酚、人工牛黃、馬來酸氯苯那敏、咖啡因,痛風是

24、體內嘌呤代謝紊亂引起的一種代謝性疾病，表現(xiàn)為血中尿酸持續(xù)增高，尿酸在關節(jié)、腎及結締組織等處析出結晶，引起局部粒細胞浸潤及炎癥反應，發(fā)展為慢性痛風性關節(jié)炎、腎病等,抗痛風藥,臨床表現(xiàn),藥物治療,（一）抑制尿酸生成藥　　別嘌醇機制：別嘌醇為次黃嘌呤的異構體，抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成,（二）促進尿酸排泄藥 丙磺舒 機制： 脂溶性高，易被重吸收，可競爭性抑制尿酸從腎小管重吸收，促進尿酸排泄 用于治療慢性痛風 因無