神經(jīng)肌肉接頭疾病天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科集錦

1、神經(jīng)肌肉接頭疾病,進(jìn)修生講座,神經(jīng)肌肉接頭簡(jiǎn)介,一、定義 神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)是指由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末稍與肌膜間構(gòu)成的一種特殊突觸結(jié)構(gòu)，屬于神經(jīng)信號(hào)傳遞的轉(zhuǎn)換裝置。NMJ將由神經(jīng)軸突傳來(lái)的神經(jīng)沖動(dòng)在突觸前膜處極為微小的電信號(hào)轉(zhuǎn)化成為化學(xué)信號(hào)(乙酰膽堿)并放大。乙酰膽堿通過(guò)突觸間隙并與突觸后膜上乙酰膽堿受體結(jié)合，使突觸后膜去極化，引起肌肉的動(dòng)作電位，產(chǎn)生肌肉收縮的效應(yīng)。,二、NMJ的組成1、突觸前膜：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢突入肌纖維的部分組成。

2、突觸前膜可再攝取乙酰膽堿，前膜內(nèi)含有突觸囊泡(內(nèi)含1萬(wàn)個(gè)乙酰膽堿分子)。2、突觸間隙：位于突觸前膜與突觸后膜之間，內(nèi)含乙酰膽堿酯酶。3、突觸后膜：由在神經(jīng)末稍下疊成一系列皺褶的肌膜組成，皺褶頂端密集分布著乙酰膽堿受體。,三、NMJ的神經(jīng)遞質(zhì)1、乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)?代謝 膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶膽堿+乙酰輔酶A---------------------

3、---乙酰膽堿 膽堿酯酶乙酰膽堿---------------膽堿+乙酸,?釋放 相關(guān)離子： 鈣離子依賴(lài)性，每釋放一個(gè)最小釋放單位需進(jìn)入1-4個(gè)鈣離子 鎂離子抑制釋放。 釋放方式： 自發(fā)性“最小釋放單位(quantum)” 性釋放：可引起微小終板電位，不引起肌肉收縮。 沖動(dòng)依賴(lài)性“最小釋放單位” 性釋放：可引起肌肉動(dòng)作電位及肌肉收縮。

4、 自發(fā)性非“最小釋放單位” 性釋放：僅有離子變化無(wú)電位反應(yīng)。,2、乙酰膽堿受體(acetylcholine recepor, AChR) 性質(zhì)：細(xì)胞膜鑲嵌糖蛋白 分子量：25-30KD 亞基：4類(lèi)5個(gè)亞基(?、?、?、 ?、 ?)組成，一個(gè)乙酰膽堿受體有兩個(gè)乙酰膽堿結(jié)合部位。3、乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase, AChE) 性質(zhì)：糖蛋白酶

5、 作用：水解乙酰膽堿,四、突觸藥理1、作用于突觸前膜：抑制乙酰膽堿的釋放 鈣、鎂離子 肉毒素 氨基糖甙類(lèi)抗生素 ?-銀環(huán)蛇毒素2、作用于突觸后膜：乙酰膽堿受體阻滯 筒箭毒 十甲季胺 眼鏡蛇毒及?-銀環(huán)蛇毒素,,3、膽堿酯酶抑制劑 氨甲酸酯類(lèi)(可逆性)：吡啶斯的明、新斯的明等 有機(jī)磷類(lèi)(不可逆性)：殺蟲(chóng)劑五、NMJ處的疾病1、按發(fā)

6、病機(jī)制分類(lèi)： 中毒性(有機(jī)磷中毒、肉毒桿菌中毒、毒蛇咬傷) 免疫介導(dǎo)性(肌無(wú)力綜合征、重癥肌無(wú)力) 離子紊亂(周期性麻痹、高鎂血癥),2、按受累部位分類(lèi)突觸前膜：肌無(wú)力綜合征突觸間隙：有機(jī)磷中毒突觸后膜：重癥肌無(wú)力,重癥肌無(wú)力,(Myasthenia gravis, MG),重癥肌無(wú)力是重點(diǎn)累及神經(jīng)－肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體(AChR)，主要由乙酰膽堿受體抗體(AChRAb) 介導(dǎo)

7、、細(xì)胞免疫依賴(lài)性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。,定 義,臨床特點(diǎn),,臨床上，活動(dòng)后加重、休息后減輕、晨輕暮重的骨骼肌無(wú)力。電生理上，低頻重復(fù)電刺激(RNS)波幅遞減、微小終板電位降低，單纖維肌電圖 (SFEMG) 上顫抖(Jitter)增寬。藥理學(xué)上，膽堿酯酶抑制劑治療有效。免疫學(xué)上，血清乙酰膽堿受體抗體增高。免疫病理學(xué)上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺褶減少、變平坦，乙酰膽堿受體減少。,流行病學(xué),患病率： 50－125/百萬(wàn)發(fā)病

8、率：2－8/10萬(wàn)發(fā)病年齡及性別： 一個(gè)高峰是11－40歲的女性 另一高峰為51－70歲的男性,發(fā)病機(jī)制(一),一、自身免疫病的必備條件 1．特異性免疫應(yīng)答：有自身免疫攻擊的特異靶，并有其特異的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。 2．特異性抗原：能純化靶上的特異性抗原并搞清其分子結(jié)構(gòu)等。 3．被動(dòng)轉(zhuǎn)移：能用相應(yīng)的抗體或免疫活性細(xì)胞作疾病的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。 4．主動(dòng)免疫：用特異性抗原主動(dòng)免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可

9、致實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型。 5．免疫防、治：免疫措施能防、治此類(lèi)疾病。,,發(fā)病機(jī)制(二),二、MG是一種自身免疫性疾病 1、自身免疫攻擊的靶是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上的AChR，并有其相應(yīng)的AChRAb和被AChR致敏的Ｔ細(xì)胞及AChRAb的Ｂ細(xì)胞。 2、已經(jīng)從MG患者骨骼肌中提取和純化出AChR；其分子結(jié)構(gòu)、氨基酸序列等均已搞清；并已開(kāi)始用基因工程的方法進(jìn)行人工合成。 3、用AChRAb 或特異性免疫

10、活性細(xì)胞可作被動(dòng)轉(zhuǎn)移，包括由MG患者向動(dòng)物或動(dòng)物相互間轉(zhuǎn)移。 4、用AChR主動(dòng)免疫動(dòng)物可致EAMG。 5、采用相應(yīng)免疫措施可以防、治疾病。,發(fā)病機(jī)制(三),三、AChRAb在MG發(fā)病中起主要作用80－90%MG患者有AChRAb增高。MG母親血中AChRAb可通過(guò)胎盤(pán)傳給胎兒, 致胎兒發(fā)病。用MG患者血清，或AChR可致EAMG。MG患者神經(jīng)肌肉接頭處病變區(qū)有IgG和C3免疫復(fù)合物的沉積。,發(fā)病機(jī)制(四),

11、四、細(xì)胞免疫依賴(lài)性MG患者骨骼肌的組織學(xué)檢查有“淋巴溢”。總T、Th細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞明顯增高，NK細(xì)胞明顯降低。sIL-2R高于正常。MG患者胸腺中不僅有Ｔ細(xì)胞，也有Ｂ細(xì)胞，生發(fā)中心的外層為Ｔ細(xì)胞。AChR反應(yīng)性Ｔ細(xì)胞可致EAMG的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。,發(fā)病機(jī)制(五),五、補(bǔ)體參與免疫發(fā)病機(jī)制MG活動(dòng)期血清中補(bǔ)體含量減少，且其程度與臨床肌無(wú)力的嚴(yán)重度一致。突觸后膜區(qū)可見(jiàn)乙酰膽堿受體抗體和補(bǔ)體形成的免疫復(fù)合物沉積。MG患者血清注入

12、補(bǔ)體不足的嚙齒動(dòng)物，則被動(dòng)轉(zhuǎn)移不能成功。,發(fā)病機(jī)制(六),六、MG是一種泛化的自身免疫病尚有針對(duì)其它靶的抗體如抗骨骼肌抗體。可伴發(fā)其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。個(gè)別重癥肌無(wú)力患者有錐體束征，且伴錐體束征重癥肌無(wú)力患者有鞘內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗體。,發(fā)病機(jī)制(七),七、免疫學(xué)異常的病因尚不清楚，一般認(rèn)為與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)。遺傳可能作為其內(nèi)因。外因多數(shù)認(rèn)為與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)。,發(fā)病機(jī)制(八),八、自身免疫

13、啟動(dòng)的機(jī)制了解甚少，但一般接受分子模擬學(xué)說(shuō)。胸腺慢性持續(xù)性病毒感染使其上皮細(xì)胞變成具有新抗原決定簇的肌樣細(xì)胞，肌樣細(xì)胞表面新抗原決定簇的抗原性與骨骼肌細(xì)胞上AChR的抗原性之間有交叉，即由胸腺肌樣細(xì)胞新抗原所產(chǎn)生的抗體也抗骨骼肌上的AChR，于是啟動(dòng)自身免疫。,診斷要點(diǎn) 1、活動(dòng)后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌無(wú)力。 2、疲勞試驗(yàn)及藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。 3、電生理檢查：低頻重復(fù)電刺激波幅衰減；單纖維肌電圖（SFE

14、MG）抖顫(jitter) 明顯增寬。 4、血清乙酰膽堿受體抗體滴度增高。 5、神經(jīng)－肌肉接頭處活檢，可見(jiàn)突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。 6、胸腺的影像學(xué)檢查：MG病人可伴胸腺病變，如胸腺腫瘤或胸腺增生等。,,輔助檢查(一),1、乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）：檢出率為85-95%，約10-15%全身型MG患者測(cè)不出。 2、縱隔CT：胸腺增生或胸腺瘤。 3、神經(jīng)重復(fù)電刺激(RNS)：正

15、常人低頻重復(fù)電刺激 (小于5Hz)，其波幅或面積衰減不應(yīng)超過(guò)5-15%，高頻重復(fù)電刺激(大于10Hz)時(shí)其衰減不應(yīng)超過(guò)30%。檢測(cè)的陽(yáng)性率因MG型別不同而異：Ⅰ型為17.2%，ⅡA型85.1%，ⅡB型100%。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于停藥3-5小時(shí)后作此項(xiàng)檢查。 4、單纖維肌電圖(SFEMG)：正常人顫抖為15-20μs，若超過(guò)55μs為顫抖增寬。檢測(cè)的陽(yáng)性率為91-94%。服用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無(wú)需停藥。,輔助檢查(二

16、),5、騰喜龍實(shí)驗(yàn)：適應(yīng)于各類(lèi)肌無(wú)力危象的鑒別診斷。 (1)實(shí)驗(yàn)方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），先靜脈注射2mg；若無(wú)不良反應(yīng)，則于30秒內(nèi)將剩余8mg注入。 (2)結(jié)果判斷：若為肌無(wú)力危象(myasthenic crisis)，則呼吸機(jī)無(wú)力于0.5－1分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)，4－5分鐘后又復(fù)無(wú)力。若為膽堿能危象(cholinergic crisis)，則會(huì)有暫時(shí)性加重伴肌束震顫。若為反拗性危象(brittle crisis)，則

17、無(wú)反應(yīng)。,輔助檢查(三),6、甲基硫酸新斯的明實(shí)驗(yàn) (1)試驗(yàn)用藥：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.0－1.5mg，兒童劑量酌減(10－12歲：2/3成人量；7－9歲：1/2；3－6歲：1/3；<3歲：1/4)。為消除其M－膽堿系副作用，可同時(shí)注射阿托品0.5－1.0mg。 (2)記錄方法：按患者受累肌群作多項(xiàng)觀察。每項(xiàng)指標(biāo)在用及用藥后每10分鐘測(cè)定一次，每10分鐘記錄一次該時(shí)與用藥前數(shù)據(jù)的差值。試驗(yàn)結(jié)束后，每項(xiàng)求

18、出注射后6次記錄值的均值。其中外展內(nèi)收露白(mm)、瞼裂大小(mm)、上瞼疲勞試驗(yàn)(秒)、上肢疲勞試驗(yàn)(秒)、下肢疲勞試驗(yàn)(秒)左右側(cè)分別記分。,輔助檢查(四),(3)觀測(cè)指標(biāo) 上瞼疲勞試驗(yàn)(秒) 瞼裂大小(mm) 外展內(nèi)收露白(mm) 上肢疲勞試驗(yàn)(秒) 下肢疲勞試驗(yàn)(秒) 復(fù)視記分 (4) 判定界值指 標(biāo) 陰性 可疑陽(yáng)性 陽(yáng)性上瞼疲勞試

19、驗(yàn)(s)<11.4 ?11.4?22.8平視瞼裂(mm)<1.2 ?1.2?2.3外展、內(nèi)收露白(mm)<1.2 ?1.2?2.3上肢疲勞試驗(yàn)(s)<13.7 ?13.7?27.5下肢疲勞試驗(yàn)(s)<16.0 ?16.0?32.0復(fù)視評(píng)分 <0.7 ?0.7?1.4,輔助檢查(五),(5)藥理學(xué)試驗(yàn)的注

20、意事項(xiàng) 餐后2小時(shí)行此試驗(yàn)。 有支氣管哮喘和心律紊亂者慎用。 服用膽堿酯酶抑制劑者，應(yīng)在服藥2小時(shí)后行此實(shí)驗(yàn)。 晚期、嚴(yán)重病例，可因神經(jīng)－肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體破壞過(guò)重而致實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性。,臨床分型(Osserman),Ⅰ型（眼肌型）：?jiǎn)渭冄弁饧∈芾?，但無(wú)其他肌群受累之臨床和電生理所見(jiàn)。 Ⅱ型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要累及四肢，藥物治療反應(yīng)好，預(yù)后好。

21、 Ⅱa型（輕度全身型）：一般無(wú)咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。 Ⅱb型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構(gòu)音困難。 Ⅲ型（重度激進(jìn)型）：多于6月內(nèi)出現(xiàn)呼吸機(jī)麻痹。 Ⅳ型（遲發(fā)重癥型）：起病6月以后出現(xiàn)呼吸麻痹者屬此型。 Ⅴ型(肌萎縮型)：起病6月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。,臨床評(píng)分法(許賢豪),既能包括常見(jiàn)受累肌群的肌無(wú)力情況，又能反映受累肌群的肌無(wú)力嚴(yán)重程度。臨床絕對(duì)評(píng)分法 將肌群分為

22、７組，每組肌群均按其肌無(wú)力嚴(yán)重程度分為５等４分制記分，０為正常，４為肌無(wú)力最重、完全不能動(dòng)。,1、上瞼無(wú)力計(jì)分：病人平視正前方，觀察上瞼遮擋角膜的水平，以時(shí)鐘位記錄，左、右眼分別計(jì)分，共8分。______________________________絕對(duì) 　　　　 記分標(biāo)準(zhǔn)記分　　　　____ ________________________０　　　 11－1點(diǎn) １　 　　 10－2點(diǎn) ２　　　

23、 9－3點(diǎn)３　　　 8－4點(diǎn)４　 　　　 7－5點(diǎn)______________________________,2、上瞼疲勞實(shí)驗(yàn)：令病人持續(xù)睜眼向上方注視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時(shí)間（秒）。眼瞼下垂：以上瞼遮擋角膜9－3點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)，左、右眼分別計(jì)分，共8分。,______________________________絕對(duì) 　 　　記分標(biāo)準(zhǔn)（秒）記分　　　____ ________________________

24、０ 　　?。?0１　 31－60 ２　　 16－30３　　　 6－15４　　　 ≤5　　　　______________________________,3、眼球水平活動(dòng)受限計(jì)分：病人向左、右側(cè)注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)相加，左、右眼分別計(jì)分，共8分。,______________________________絕對(duì) 內(nèi)收露白＋外展露白(mm)記分　　　　____

25、 ________________________０　　 ≤2，無(wú)復(fù)視１　 ≤4,　有復(fù)視２　　 ＞4, ≤8， 有復(fù)視３ 　 ＞8, ≤12，有復(fù)視４　 　 ＞12, 有復(fù)視 ______________________________,4、上肢疲勞實(shí)驗(yàn)：兩臂側(cè)平舉，記錄誘發(fā)出上肢疲勞的時(shí)間（秒），左、右側(cè)分別計(jì)分，共8分。,______________

26、________________絕對(duì) 　 　　記分標(biāo)準(zhǔn)（秒）記分　　　____ ________________________０ 　　　 ＞120１　 61－120２　　 31－ 60３　　　 11－ 30４ 　　　 0－ 10　　　　____________________________,5、下肢疲勞實(shí)驗(yàn): 病人取仰臥位, 雙下肢同時(shí)屈髖、屈膝各90°

27、;。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時(shí)間（秒），左、右側(cè)分別計(jì)分，共8分。,______________________________絕對(duì) 　 　　 記分標(biāo)準(zhǔn)（秒）記分　　　____ ________________________０　　　 ＞120１　　　 61－120２　　 31－ 60３　 11－ 30４　　　 0－ 10　　　　_____

28、_________________________,6、面肌無(wú)力的計(jì)分，共4分。,___________________________________________絕對(duì) 　　　 　 記分標(biāo)準(zhǔn)記分　　　____ _____________________________________０ 正常１　　 閉目力差，埋睫征不全 ２ 　 閉目力差，能勉強(qiáng)閉上眼裂，埋睫征消失３ 　

29、 閉目不能，鼓腮漏氣４　　 噘嘴不能，面具樣面容 ___________________________________________,7、咀嚼、吞咽功能的計(jì)分，共8分。,________________________________________________絕對(duì) 　　　 記分標(biāo)準(zhǔn)記分　　　　 _______________________________________

30、_______ 0 能正常進(jìn)食 2　　 進(jìn)普食后疲勞，進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)，但不影響每次進(jìn)食量 4 進(jìn)普食后疲勞，進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)，已影響每次進(jìn)食量 6 不能進(jìn)普食，只能進(jìn)半流質(zhì) 8 不能進(jìn)普食，只能通過(guò)鼻飼管進(jìn)食________________________________________________,8、呼吸肌功能的評(píng)分，共8分。,______________

31、________________絕對(duì) 　　 　記分標(biāo)準(zhǔn)記分　　　　____ ________________________0 正常2 　　 　輕微活動(dòng)時(shí)氣短　4 平地行走時(shí)氣短6 靜坐時(shí)氣短8　　 需用人工輔助呼吸機(jī) ______________________________,相對(duì)評(píng)分法相對(duì)評(píng)分=（治療前總分－

32、治療后總分）/治療前總分,1、首選：胸腺摘除，必要時(shí)，術(shù)后予以皮質(zhì)類(lèi)固醇沖擊及加用其它免疫抑制劑。 2、次選：病情嚴(yán)重不能手術(shù)時(shí)，可予血漿交換配合皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，逐漸過(guò)渡到單用皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，等病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定后行胸腺摘除，術(shù)后維持原劑量，再酌情減量，于2－4年內(nèi)緩慢減量至停。 3、三選：不能做胸腺摘除的重癥肌無(wú)力病人，給予皮質(zhì)類(lèi)固醇沖擊治療，同時(shí)加用依木蘭或環(huán)胞菌素A，以減少和減輕由于皮質(zhì)類(lèi)固醇減量所引起的“反跳現(xiàn)象

33、”。,治療方案（一）,4、四選：不能做胸腺摘除，又不能進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的患者考慮用依木蘭或環(huán)磷酰胺治療。 5、五選：不能用上述治療的患者可選用大劑量免疫球蛋白治療，該治療也可和上述治療合用。,治療方案（二）,免疫治療方法簡(jiǎn)介,一、腎上腺糖皮質(zhì)激素治療 (一)適應(yīng)癥 1、單純眼型重癥肌無(wú)力患者。 2、病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重癥肌無(wú)力患者。 3

34、、胸腺摘除術(shù)后的重癥肌無(wú)力患者。,(二)沖擊治療方法 A.甲基強(qiáng)的松龍--地塞米松--強(qiáng)的松 甲基強(qiáng)的松龍 1000mg/d，靜點(diǎn)，3天 甲基強(qiáng)的松龍 500mg/d，2天 甲基強(qiáng)的松龍 250mg/d，2天 地塞米松20mg/d，7－10天 強(qiáng)地松100mg/d，每日一次, 每三日減量一次，每次減10mg，直到60mg/d →每三日減

35、量一次，每次減5mg，直到40mg/d →每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到40mg，隔日一次→每2周減量一次，每次減隔日5mg，直到完全停藥。 甲基強(qiáng)的松龍4mg=地塞米松0.75mg=強(qiáng)的松5mg,,B. 單純甲基強(qiáng)的松龍,甲基強(qiáng)的松龍 1000mg/d，靜脈點(diǎn)滴，3天；500mg/d，3天； 250mg/d，3天；120mg/d，3天；甲基強(qiáng)的松龍 60mg/d，口服，每周減三次，每次減8mg/d，直至32 mg/d；

36、每?jī)芍軠p隔日的4mg/d，直至32mg/隔日；繼續(xù)每?jī)芍軠p隔日的4mg/d，直至停藥。,(三)注意事項(xiàng) 1、治療開(kāi)始時(shí)，約48％患者可能出現(xiàn)病情加重。此種加重多發(fā)生于治療開(kāi)始后3-5，持續(xù)3-5天。加重者中約86％需用呼吸機(jī)輔助呼吸。 2、在腎上腺皮質(zhì)激素沖擊治療開(kāi)始時(shí)加用依木蘭或環(huán)胞菌素A。 3、在治療期間，為防止引起或加重應(yīng)激性潰瘍之可能，應(yīng)加用雷尼替丁150mg，每日二次。 4

37、、應(yīng)注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣。 5、若有感染、糖尿病、高血壓、潰瘍病等疾病，應(yīng)慎用或禁用。 6、所有腎上腺皮質(zhì)激素在體內(nèi)均需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為甲基強(qiáng)的松龍才發(fā)揮作用，故肝功損害的患者應(yīng)選甲強(qiáng)。,二、血漿交換 (一)適應(yīng)癥 1、重癥肌無(wú)力各型危象。 2、病情較重患者胸腺摘除的術(shù)前準(zhǔn)備。 3、腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇需要迅速減量者。 (

38、二)方法 第一周，每次交換量為2000ml，置換三次，如有可能，以后每周一次。為盡量減少新輸入的血漿被交換出來(lái)，故每次交換開(kāi)始時(shí)給予706代血漿500ml靜脈點(diǎn)滴，然后給予血漿1400－1600ml靜脈點(diǎn)滴。 一般乙酰膽堿受體抗體的半減期為一周，故一周內(nèi)應(yīng)將病人的所有血置換一遍。若正常成年人的總血容量為6000毫升，每次置換2000毫升，則需3次。,(三)交換時(shí)注意事項(xiàng) 1、交換期間，操作者應(yīng)

39、全程床旁監(jiān)護(hù)。 2、可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，致血容量不足或心力衰竭，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)全程在場(chǎng)監(jiān)護(hù)。 3、應(yīng)事先準(zhǔn)備好必要的急救用品和器材等。 4、置換時(shí)應(yīng)補(bǔ)充足夠的正常人血漿，以免因蛋白丟失過(guò)多而導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良及繼發(fā)感染。(四)可能的副作用 1、鈣的丟失 2、過(guò)敏反應(yīng) 3、感染 4、心血管并發(fā)癥 5、血液系統(tǒng)并發(fā)癥 6、免疫球蛋白減少,三、硫唑嘌呤（依木

40、蘭） 1、與腎上腺皮質(zhì)激素沖擊同時(shí)應(yīng)用，可長(zhǎng)期服用（長(zhǎng)者有用到11年）。 2、服藥前應(yīng)查血白細(xì)胞。成人2mg/kg/d，每日二次，兒童酌情減量。 3、用藥第一周內(nèi)，隔日查血常規(guī)一次，正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。第2－4周每周查一次，第2月開(kāi)始，每月查一次。只有正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。 4、為防血象抑制，可加用利血生（ 10 mg，tid）和鯊肝醇（50mg，tid）。 5、當(dāng)血 W

41、BC 3.5×109/L 時(shí)，減量。當(dāng)血WBC 3.0×109/L時(shí)，停藥。 6、起效時(shí)間 4－26周?？傆行?2％，緩解率40％。,四、大劑量免疫球蛋白 丙種球蛋白0.4g/kg/d，靜滴，每日一次，5天為一療程。 五、環(huán)胞菌素A 1、可用于骨髓抑制的患者，用藥前要檢查腎功能。 2、起效時(shí)間：2-4周。 3、腎功能正常者，環(huán)胞菌素 A 3－8mg/kg/d，分

42、兩次口服，持續(xù)用藥3月－1年。 4、定期復(fù)查腎功能和環(huán)胞菌素 A血濃度，使其血濃度保持在正常范圍內(nèi)，如肌酐增高1倍以上則減量。腎功能損傷均為可逆性，多數(shù)于停藥后可自行好轉(zhuǎn)。 5、其它副作用包括：惡心、厭食、腹瀉、嗜睡、多毛征、震顫、齒齦增生等。,六、環(huán)磷酰胺 1、用藥前應(yīng)檢查血白細(xì)胞和血小板。 2、成人1000mg靜滴，每5天一次，或200mg靜滴每周2－3次；或口服50mg，每日二次，直到總量達(dá)到

43、10g。以后口服50mg，每日一次，直至總量20g。繼以口服50mg，隔日一次，直至總量30g。而后停藥。 3、兒童3－5mg/kg/d（不超過(guò)100mg/d），每日二次，好轉(zhuǎn)后減量。維持劑量為2mg/kg/d（不超過(guò)50mg/d）。 4、副作用有血白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎。,七、膽堿酯酶抑制劑 吡啶斯的明等膽堿酯酶抑制劑可改善肌無(wú)力癥狀，長(zhǎng)期應(yīng)用后效果降低，不能阻止疾病的進(jìn)展，其

44、M-膽堿能副作用可用阿托品或654-2對(duì)抗。八、未來(lái)的治療1、針對(duì)抗原特異性B細(xì)胞的治療2、針對(duì)抗原特異性CD4+T細(xì)胞的治療3、干擾抗原提呈所需的協(xié)同刺激反應(yīng)的治療,4、誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞對(duì)自身抗原或CD4+抗原表位耐受或無(wú)反應(yīng)性的治療5、激活對(duì)由CD4+細(xì)胞表達(dá)的活化抗原特異性的CD8+細(xì)胞6、干預(yù)細(xì)胞因子功能、削弱自身免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)7、免疫親和吸附柱除去血中的乙酰膽堿受體抗體,患者注意事項(xiàng),1、首選應(yīng)避免勞累。

45、 2、積極防治各種感染。 3、禁用有害藥物如鏈霉素、卡那霉素、奎寧、心得安、安定、度冷丁等。,肌無(wú)力綜合征（Lambert-Eaton Syndrome）,定義：肌無(wú)力樣綜合征(Lambert-Eaton syndrome)是累及神經(jīng)－肌肉接頭處突觸前膜上乙酰膽堿釋放部位和／或鈣離子通道的自身免疫性疾病。 臨床特征：肢體近端肌群的無(wú)力和易疲勞性，但隨意收縮幾秒鐘后肌力有所恢復(fù)。 病理生理：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢和副交感神

46、經(jīng)節(jié)后纖維每次神經(jīng)沖動(dòng)所釋放的最小釋放單位數(shù)目減少。,疾病概述,電生理：高頻重復(fù)電刺激神經(jīng)時(shí)可見(jiàn)相應(yīng)肌肉動(dòng)作電位波幅遞增。 免疫學(xué):主要由抗體介導(dǎo)的自身免疫。 分類(lèi)： 1、癌性：近60%患者合并小細(xì)胞肺癌，均為中年以后發(fā)病，男性多于女性。肌無(wú)力樣綜合征可在惡性腫瘤檢出前2－3年發(fā)病。呈急性進(jìn)行性病程。常因惡性腫瘤預(yù)后不良 2、非癌性：占40％，常伴自身抗體陽(yáng)性，也可伴發(fā)其它自身免疫性疾病。可發(fā)生于任何年齡

47、，女性多見(jiàn)。采用激素及其它免疫抑制劑可使病情得到控制。,1、肌無(wú)力的特點(diǎn)是近端的肌無(wú)力，下肢為重。靜止時(shí)有肌無(wú)力，稍活動(dòng)幾秒鐘后其肌無(wú)力稍減輕，持續(xù)活動(dòng)后又加重。多為對(duì)稱(chēng)性。 2、低頻重復(fù)電刺激神經(jīng)時(shí)動(dòng)作電位衰減，高頻時(shí)動(dòng)作電位遞增，常常超過(guò)200％以上。若波幅增高超過(guò)25%應(yīng)高度懷疑，若超過(guò)100%則可確診。 3、常伴發(fā)小細(xì)胞肺癌和其它自身免疫性疾病。 4、P/Q 型電壓依賴(lài)性鈣通道(VGCC)抗體陽(yáng)性。95%Lam

48、bert-Eaton肌無(wú)力樣綜合征此抗體陽(yáng)性。,診斷要點(diǎn),1、治療方法的選擇依賴(lài)于癥狀的嚴(yán)重程度、對(duì)癥治療的反應(yīng)以及是否有惡性腫瘤。 2、發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，首先施行手術(shù)、放療或化療等控制腫瘤發(fā)展，這些治療能使肌無(wú)力癥狀明顯改善，然后繼以3、4－二氨基吡啶治療。若特異性腫瘤治療未使癥狀緩解，可考慮用強(qiáng)的松。若診斷Lambert-Eaton肌無(wú)力樣綜合征時(shí)尚無(wú)小細(xì)胞肺癌的證據(jù)，則至少應(yīng)注意隨訪(fǎng)3年。 3、不論是否伴發(fā)惡性腫瘤均可使用

49、增加神經(jīng)－肌肉接頭處突觸前膜乙酰膽堿釋放的藥物。3，4－二氨基吡啶(10-20mg/d，4－5次)有效、且副作用小，相對(duì)無(wú)毒性。,治療要點(diǎn),4、若無(wú)腫瘤，對(duì)癥治療效果不佳時(shí)，應(yīng)當(dāng)用免疫抑制劑治療。一般強(qiáng)的松(1-1.5mg/kg/隔日)和硫唑嘌呤(2mg/kg/d) 合用最有效。但其起效甚慢，至少6個(gè)月才有好轉(zhuǎn)。一旦取得好轉(zhuǎn)或緩解則強(qiáng)的松應(yīng)減量。應(yīng)告訴病人需長(zhǎng)期用免疫抑制劑，因停用可能會(huì)致癥狀重現(xiàn)。 5、應(yīng)避免應(yīng)用鈣離子通道的阻

50、滯劑，如異博定等。胃腸道外給鎂劑能阻滯乙酰膽堿的釋放可使肌無(wú)力加重。許多已知影響神經(jīng)肌肉接頭處傳導(dǎo)的藥物包括氨基糖甙類(lèi)抗生素、普魯卡因酰胺、奎尼丁、β-腎上腺能阻滯劑、鋰鹽等應(yīng)慎用。,6、血漿交換是一種有用的輔助療法。對(duì)肌無(wú)力較重的患者有幫助。2周作用達(dá)高峰，6周后作用消失。輕病例經(jīng)此治療后其肌肉動(dòng)作電位可能恢復(fù)正常?？膳浜霞に厥褂?。 7、單獨(dú)使用膽堿酯酶抑制劑治療無(wú)效，但可增強(qiáng)3，4－二氨基吡啶的作用，因此二者可合用。