心血管疾病治療藥物雷諾嗪的研究進展

1、,,,,,,,,,雷諾嗪在心絞痛治療中的研究進展,心血管疾病作為21世紀十大致命疾病之一，它的預防及治療情況備受人們關注。據報道，冠心病是引起全球發(fā)病率和死亡率增高的主要原因，在美國大約有1630萬人患有冠心病，有890萬人有穩(wěn)定性心絞痛，并且有六分之一的人是由于冠心病死亡的。心絞痛作為冠心病中常見的癥狀，已嚴重威脅到人類的身心健康，近年來，中國心絞痛的發(fā)病率逐年增高。以發(fā)病率居全國首位的北京為例，20 世紀70 年代心絞痛的病死率為2

2、. 17/ 10 000，20 世紀80 年代為6. 2/ 10 000。,概 念,心絞痛(angina pectoris)：是缺血性心肌病的常見癥狀，是冠狀動脈供血不足，心肌急劇的、暫時的缺血和缺氧所引起的臨床綜合征。典型表現：發(fā)作時胸骨后部壓榨樣疼痛，并向左上肢放射。最常見的原因：冠狀動脈粥樣硬化，臨床90％以上與此有關，又稱冠心病，也叫缺血性心臟病。相對缺血缺氧亦可引起。,疼痛的原因：心肌缺氧造成代謝產物堆積，刺激心臟局部交感

3、神經末梢，傳入中樞后在相應的皮膚區(qū)域產生痛覺感受。,心絞痛給人們日常生活帶來的不便時時可見,雷諾嗪,雷諾嗪[ ranolazine]是2006年1月由美國食品藥品管理局(FDA)批準的治療慢性心絞痛新藥，由CV Ther2apeutics 公司開發(fā)研制，商品名Ranexa，該藥為口服緩釋片。其化學結構式見圖1。,作為一個新型的心血管治療藥物，臨床研究表明，雷諾嗪單獨使用或者與其他藥物聯合應用，可以安全有效地治療慢性心絞痛，還可提高運動耐

4、量，減少硝酸甘油用量?，F就雷諾嗪在心血管疾病治療中的藥理作用、藥動學、臨床研究、安全性評價等做一綜述。,Contents,藥理作用,藥動學研究,臨床應用,安全性評價,4,1,2,3,經典的抗心肌缺血藥物的作用機制,1)降低心肌耗氧量治療量可擴張容量血管（大靜脈），回心血量↓，心臟前負荷↓，室壁張力↓ ，耗氧↓ 。較大劑量舒張阻力血管（動脈），心臟后負荷↓。 缺點：大劑量時，動脈血壓下降反射性興奮交感神經，使心肌收縮力↑，心

5、率↑，心肌耗氧量↑ 。影響心臟區(qū)域性耗氧量：實驗表明可選擇性緩解心內膜缺氧,2) 改善缺血心肌的血供擴張心外膜輸送血管增加心內膜下血流量開放側支循環(huán)3) 抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。,心內膜下血管因系垂直貫穿心壁，易受室壁肌張力和壓力的影響。心絞痛發(fā)作時，室內壓增高，易造成內膜下缺血。硝酸甘油擴張靜脈和動脈，使左室舒張末壓力、容積降低，有利于血液從外膜流向心內膜缺血區(qū)。,選擇性擴張心外膜較大血管，對小阻力血管影響

6、小。但缺血區(qū)局部處于高度擴張狀態(tài)（腺苷等代謝物堆積），大血管阻力下降后，有利于血液流向缺血區(qū)。,刺激側支生成或已有側支開放，血液通過側支流向因缺氧被動擴張的缺血區(qū)血管。,雷諾嗪的藥理作用,雷諾嗪的作用機制與經典藥物不同，其作用機制是抑制心肌細胞動作電位中的晚期鈉離子流 ，減輕細胞內鈣超載而實現的。雷諾嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化，雷諾嗪可以幫助維持缺血期的心功能，并最小程度的影響血壓和心率，從而改善心臟的工作效能。,圖2 正常情

7、況下和病理狀態(tài)下心肌細胞動作電位中的晚期鈉離子流,圖3 雷諾嗪對心肌細胞動作電位晚期鈉離子流的抑制,Back,藥動學研究,現臨床使用的為雷諾嗪緩釋劑，因其延長吸收時間，故其半衰期明顯延長至7 h左右，雷諾嗪主要在肝臟經CYP3A4酶進行生物轉化，血漿中雷諾嗪的Ⅰ相代謝產物有11種，主要從腎中排泄。雷諾嗪的最低有效血藥濃度為500ng/ml，在此血藥濃度下，可明顯推遲心絞痛的發(fā)作，抑制運動期間ST段壓低，延長踏車運動持續(xù)時間。雷諾嗪治療心

8、絞痛的有效濃度范圍為2～6 umol/L，口服生物利用度為35%～50%，血漿蛋白結合率約為61%～64%。,臨床應用,,,心絞痛,心肌梗死,心力衰竭,心律失常,保護缺血心肌,雷諾嗪,心絞痛,盡管β受體阻滯劑、Ca 2+通道阻滯劑和硝酸鹽的聯合應用是有效的，但許多病人都會出現低血壓和心動過緩等不良反應。雷諾嗪是一種新型的抗心絞痛藥物，它可通過阻止心肌細胞內Na +依賴的鈣超載來減少缺血帶來的損傷，而不發(fā)生血流動力學改變。,心肌梗死,Za

9、charowski 等將大鼠結扎冠狀動脈前降支25 min 后再灌注2 h，首次發(fā)現雷諾嗪可明顯降低血漿中心肌肌鈣蛋白T的釋放，并且減少了心肌梗死的面積(P＜0.05)。,心力衰竭,心力衰竭病人心室肌復極化和收縮功能常常發(fā)生異常，這些異常會導致心肌興奮收縮偶聯過程紊亂，從而破壞了細胞內鈉離子和鈣離子的穩(wěn)態(tài)。動物研究表明雷諾嗪可使缺血性心肌病動物模型的舒張功能改善。,心律失常,在心肌動作電位的1～3相，任何抑制鉀離子外流或促進鈉離子、鈣離

10、子內流的因素均可使復極延遲，從而使動作電位時間延長。晚期鈉離子流的存在和動作電位時間的延長可誘發(fā)或加重早期后除極，引起快速性室性心律失常或尖端扭轉型室性心動過速。雷諾嗪通過抑制晚期鈉離子流，可防止早期后除極的發(fā)生。MARISA 研究表明： 雷諾嗪可使室性心律失常（包括室性心動過速）的發(fā)生率顯著降低（P<0.001）。雷諾嗪還可使室上性心律失常的發(fā)生率降低（P<0.001）。,對缺血心肌的保護,張琳等人將 SD大鼠隨機分為正常

11、灌流組和缺血再灌注組，對大鼠離體心臟進行Langendorff灌流。采用高效液相色譜法測定大鼠心肌組織中輔酶A、乙酰輔酶A及高能磷酸化合物含量，心肌組織中乳酸含量和灌流液中脂肪酸的含量采用試劑盒測定，結果表明，雷諾嗪能夠增加心肌ATP儲備，升高腺苷酸能荷值，降低心肌組織乳酸含量，對缺血心肌有較好的保護作用。,Back,安全性評價,雷諾嗪通常具有良好耐受性，臨床試驗中顯示出可靠的安全性。最常見的不良反應是頭痛、眩暈、疲乏、便秘。肝功、腎

12、功及其他檢查未發(fā)現明顯異常, 對心率和血壓均無影響。,展望,心血管疾病在中國是威脅人們健康的頭號疾病，雖然有很多針對心血管治療這方面的藥物，但是想讓人類擺脫心血管疾病的困擾，還需要進一步深入的臨床研究。雷諾嗪作為新型抗心絞痛藥物，具有全新的作用機理，是唯一對血壓、心率等血流動力學無明顯影響的抗缺血藥物，顯示了其獨有的抗缺血的優(yōu)越性，并可與其它抗心絞痛藥聯合應用并且不會使心臟功能進一步損害。雷諾嗪為臨床有效治療心絞痛、心力衰竭、心律失常和

13、其他心血管疾病提供了新的策略。有報道說明抗心絞痛藥物雷諾嗪在控制糖尿病病人血糖方面也存在著一定的潛力。因此，隨著臨床研究的進一步深入，雷諾嗪在心血管疾病治療中會得到越來越廣泛的應用，具有良好的市場前景。,參考文獻,[1].Aslam, S. and D. Gray, Ranolazine (Ranexa) in the treatment of chronic stable angina. Adv Ther, 2010. 27(4):

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