巨人的一擊！神經(jīng)退行性疾病中tau和的聚集

1、巨人的一擊！神經(jīng)退行性疾病中Tau和α型共核蛋白、淀粉樣蛋白的聚集,神經(jīng)退行性疾病老年中心研究所美國(guó)賓西法尼亞州賓西法尼亞費(fèi)城大學(xué)病理和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系,,John Q.Trojanowski,M.D.,Ph.D.,續(xù)：圖、文章來(lái)自于Richard Robinson的多種神經(jīng)紊亂疾病中關(guān)于α型共核蛋白的證據(jù)（今日神經(jīng)病學(xué)，4（1）7-11，2004 ）.John Trojanowski博士說(shuō)我們認(rèn)為原因在于當(dāng)α型共核蛋白積聚時(shí)，神經(jīng)就會(huì)喪失

2、能力或失去控制，并不能作用于囊泡或神經(jīng)元中其他因子，導(dǎo)制功能丟失以及退行性改變。,神經(jīng)退行性疾病腦特征性淀粉化,,疾病 病損部位 成分帕金森病 LBs α型共核蛋白露氏小體癡呆

3、 LBs α型共核蛋白多系統(tǒng)萎縮 GCls α型共核蛋白阿爾茨海默病 SPs Aβ（最普遍的

4、） NFTs Tau LBs α型共核蛋白Prion病 SPs

5、 PrionsTauopathies NFTs TauTrinucleotide Inclusions Expanded重復(fù)擴(kuò)張

6、 PolyQ tracts,表1解說(shuō)：已經(jīng)知道α型共核蛋白在帕金森病中起關(guān)鍵作用，但在阿爾茨海默病和其他近一半神經(jīng)紊亂中也有發(fā)現(xiàn)。 α型共核蛋白可以自身發(fā)生沉積，也經(jīng)常和tau、β淀粉樣蛋白一起沉積,,,85歲及以上美國(guó)人口統(tǒng)計(jì)：1950-2050,,年,百 萬(wàn),高,中,低,α-Synucleinopathies 包括發(fā)生在晚年生活的

7、最常見的神經(jīng)退行性疾病。它們包括filamentous aggregates病損，基本在淀粉樣蛋白上變化。老年斑由不同成分組成，且蛋白序列不同，但它們有共同的fibrillization機(jī)制，并且所有均來(lái)自于淀粉樣沉積。,,,Synucleinopathies,,家族性和散發(fā)性帕巾森氏病 露氏小體癡呆 多系統(tǒng)萎縮 腦鐵積聚-1神經(jīng)退行（前H-SD） 單純自律性衰竭 REM 睡眠行為紊亂 Down綜合征 阿爾茨

8、海默?。ㄗ钇毡榈摩列凸埠说鞍啄X淀粉樣變性） 這些疾病是tau、Aβ和α共核蛋白 淀粉樣沉積的三重腦淀粉樣化,帕巾森氏病可能是α-synucleinopathies的原型，但事實(shí)上阿爾茨海默病是最普遍的形式。它根據(jù)癡呆個(gè)體的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的存在而診斷。近50％的阿爾茨海默病患者存在露氏小體。露氏小體被認(rèn)為是帕巾森氏病的特征性病理現(xiàn)象，包含有豐富的α-synucleinopathies。此外，還明確了癡呆的露氏小體變異在Down綜

9、合征中有典型的積累，同時(shí)在家族阿爾茨海默病中也是普遍的。,,,正常的α型共核蛋白,,一個(gè)大量的低Mr的突觸蛋白，在核周體和軸突有少量，少突膠質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞也有。 突觸蛋白的Synuclein家族的其他成員包括β型共核蛋白和γ型共核蛋白 功能未知，可能在突觸傳遞中有作用 磷酸化蛋白，但正常功能 的α型共核蛋白磷酸化的作用還未知。,,,Α型共核蛋白的作用還不明確。在1988年發(fā)現(xiàn)該蛋白，并知道在突觸末端含量豐富。功能未明，但有證據(jù)表

10、明在突觸傳遞中起作用。1997年，發(fā)現(xiàn)它在Greek家族、Contursi kindred和家族性帕巾森病中有積累。個(gè)人認(rèn)為，正如我們所知，這種積累能提示PD的原因。其抗體很快被發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染露氏小體，而比其他曾應(yīng)用到人腦組織的試劑結(jié)合更緊密。,,,α型共核蛋白積累導(dǎo)致家族性帕金森氏病,,,＝有KTKEGV保護(hù)核心的11個(gè)氨基酸的6段不完全重復(fù),N 端,C 端,,A30P積累,,A53T積累,,,NAC肽（氨基酸61-95）,積累改善蛋白

11、聚集和纖維形成,防水中部片斷,反控制羧基端終末,,,病理性的α型共核蛋白,,結(jié)合淀粉樣蛋白形成可溶的纖維聚集 NAC區(qū)域的氨基酸71-82片斷是纖維化最少最基本的序列要求 在神經(jīng)核周體、突起和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有單纖維樣α型共核蛋白包體形成 異常磷酸化、硝化和Ubiquitinated,α型共核蛋白的病理性包體,,電鏡下的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包體,露氏小體,露氏軸突,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包體,電鏡下的露氏小體,MW,D,C,C,D,D,D,

12、C,C,,,,,H S,H S/T,F A,SDS,,,α型共核蛋白功能障礙和積聚在神經(jīng)退行性疾病中起的中心作用,,,,基因因子,,α型共核蛋白 積聚或復(fù)制,APP,PS1,PS2積聚，復(fù)制,,環(huán)境和/ 或基因危險(xiǎn)因素,,,,,?,共核蛋白功能障礙和積聚,,,神經(jīng)退行,但堅(jiān)持！Tau、α型共核蛋白病理上通常共同作用在神經(jīng)退行性疾病——這是什么意思呢？,,有tau、 α型共核蛋白和豐富Aβ沉積的疾病 阿爾茨海默病露氏

13、小體變異 阿爾茨海默病 家族性阿爾茨海默病 Down綜合征 有tau、 α型共核蛋白及少量或無(wú)Aβ沉積的疾病 帕金森氏病/露氏小體癡呆 多系統(tǒng)萎縮 關(guān)島側(cè)索硬化/手足徐動(dòng)癥 腦鐵積聚類型1的神經(jīng)退行疾病 PSP,CBD和Pick病,,,,,,,,,,,,正常tau蛋白,,豐富的低分子量微管相關(guān)蛋白，主要集中于軸突 改善

14、微管聚合作用，綁定到微管并在聚合化狀態(tài) 下穩(wěn)定微管 正常情況下在Ser和Thr殘基內(nèi)磷酸化 磷酸化反向調(diào)節(jié)tau對(duì)微管的綁定,,,選擇性分裂產(chǎn)生的6個(gè)人腦tau同位素,,,,雙股螺旋形細(xì)絲tau蛋白,,不溶的 在神經(jīng)細(xì)胞體和節(jié)細(xì)胞形成纖維 淀粉樣沉積 在Ser/Thr異常高磷酸化，Ubiquitinated 不能綁定到微管除非體外去磷酸化,,,神經(jīng)元中tau蛋白陽(yáng)性包體,,,,Tau蛋白形成的雙螺旋形細(xì)

15、絲構(gòu)建了AD腦中神經(jīng)纖維纏結(jié)塊,,兩條有明顯的80nm周期和8-20nm變化寬度的擰在一起的鏈 分子組成為Tau蛋白,Lee等，科學(xué)（1991）251，675-8,去磷酸化前后不溶于肌氨酸的Tau蛋白條帶,,,Tau蛋白失功能、AD發(fā)病機(jī)理和相關(guān)的神經(jīng)退行性Tau病,,Tau蛋白聚集/MT丟失,遺傳因子,Tau蛋白變異,APP,PS1,PS2變異,環(huán)境因素,4R/3R比例的干擾Tau蛋白功能的缺失毒性作用的增加,高度磷酸化,去

16、磷酸化Tau,激酶,磷酸化,磷酸化Tau,Tau蛋白功能異常,傳遞受損和神經(jīng)退行,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?,?,,,有A53Tα型共核蛋白變異的病人中的Tau病理學(xué),,,,α型共核蛋白集中研究小結(jié),,α型共核蛋白易形成直徑10nm的細(xì)絲 A53T變異促進(jìn)α型共核蛋白聚集 β型共核蛋白不能生成微纖維 α型共核蛋白細(xì)絲聚集需要71-82殘基,HSP70防止α型共核蛋白產(chǎn)生多巴胺能神經(jīng)退行（Auluck等，

17、科學(xué)，2002）,α型共核蛋白轉(zhuǎn)基因鼠的特征記述 （Giasson等，神經(jīng)，2002）,A53Tα型共核蛋白轉(zhuǎn)基因鼠豐富的α型共核蛋白包體,,,A53T轉(zhuǎn)基因鼠脊髓中可溶α型共核蛋白蓄積,,,,α型共核蛋白細(xì)絲可從A53T轉(zhuǎn)基因鼠中分離,,,,A53T轉(zhuǎn)基因鼠脊髓、中腦的Tau蛋白病理,,,,來(lái)自Nicoll等的文獻(xiàn)（Nat.Med.，2003） 為腦Amyloidoses的治療,,有豐富Tau蛋白、α

18、型共核蛋白和Aβ病 理改變疾病的患者腦中Aβ的扣除 - 阿爾茨海默病的露氏小體變異 - 散發(fā)或家庭阿爾茨海默病 - Down氏綜合征,會(huì)使他們轉(zhuǎn)化成有豐富Tau蛋白和/或α型共核 蛋白，但少或無(wú)Aβ病理改變的疾病的表型模擬 - 帕金森氏病/露氏小體癡呆 - Guam Marianna癡呆/PDC,,,神經(jīng)退行性疾病的纖維化模型,,α螺旋隨機(jī)盤繞β折疊片層,蛋白錯(cuò)誤折

19、合的毒性結(jié)果,核蛋白體,侶伴蛋白,錯(cuò)誤折合,小低聚體,細(xì)胞死亡,細(xì)胞死亡,蛋白酶體,蛋白錯(cuò)誤折合更多的毒性結(jié)果,微管,α型共核蛋白 Tau蛋白 囊泡,不正常的阻塞增加了大量的Tau蛋白高度磷酸化,病理性積聚,AD臨床同分?jǐn)?shù)患病率和發(fā)病率的5年延緩,,,課題組成員,,Mark Foman Benoit Giasson Makoto Higuchi Bin Zhang CNDR Members Virginial Lee,由N

20、IA，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)，Michael J.Fox基金和病人家屬資助,N.Bonini, J. Duda J. Galvin,D. Galasko L. Golbe, M. Grossman H. Hurtig, T. lwatsubo C. Lippa, B. Miller D. Murphy, M. Stern Nat’l AD Coordination Center NIA Alzheimer Disease