2016肺癌藥物治療中的藥物相互作用

1、Cancer Institute & Hospital Chinese Academy Of Medical Sciences,肺癌臨床治療中的藥物相互作用,,大 綱,概述患者過(guò)敏史、及合用藥物對(duì)藥物選擇的影響藥劑學(xué)藥物相互作用藥代動(dòng)力學(xué)水平的相互作用藥效學(xué)水平的相互作用,在說(shuō)明書批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、用法用量下使用，仍會(huì)造成較嚴(yán)重的毒性反應(yīng),腫瘤治療特點(diǎn),藥物治療窗窄個(gè)體化差異大,長(zhǎng)期身體與心理的考驗(yàn)，腫瘤患者容忍度

2、較低,化療方案復(fù)雜,,藥物治療方案復(fù)雜，輔助用藥常常被忽略,疾病診斷與發(fā)病機(jī)制,指南與共識(shí)內(nèi)容不斷更新，藥物治療方案及監(jiān)測(cè)方式也不斷在更新，規(guī)范使用難度大,患者生存期延長(zhǎng)慢性病治療特點(diǎn),多種治療方式相互影響、多種治療藥物相互作用,概述,挪威，腫瘤相關(guān)死亡的住院患者，4%與藥物的相互作用有關(guān)【1】。加拿大不臥床的化療患者，潛在的藥物相互作用27%?；熁颊咚幬锵嗷プ饔檬录?76起，藥代動(dòng)力學(xué)水平：55%，藥效學(xué)水平：25%；非抗腫瘤藥

3、物之間：87%；含抗腫瘤藥物的相互作用：13%【2】。最常見(jiàn)的非抗腫瘤藥物：華法林、氫氯噻嗪、喹諾酮類和昂丹司瓊。危險(xiǎn)因素：藥物的數(shù)目、種類、腦轉(zhuǎn)移。,腫瘤藥物治療中的相互作用的發(fā)生,患者個(gè)體情況容易被忽略---過(guò)敏史,患者用藥往往是環(huán)環(huán)相扣,常用保肝藥物：多烯磷脂、復(fù)方甘草酸苷如患者為糖尿病患者時(shí)，臨床往往選用的是復(fù)方甘草酸苷此類患者選用利尿劑應(yīng)慎重，速尿會(huì)誘發(fā)低血鉀的發(fā)生

4、 更換利尿劑或適量補(bǔ)鉀,藥物相互作用的定義與分類,聯(lián)合或先后序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，使原有藥物的作用和效應(yīng)增強(qiáng)或減弱的現(xiàn)象。根據(jù)發(fā)生呢個(gè)機(jī)制分類藥劑學(xué)相互作用藥動(dòng)學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用,藥劑學(xué)水平相互作用---胰島素,藥物學(xué)水平相互作用是指藥物之間在化學(xué)或者物理性質(zhì)上的相互作用，在用藥前混合后導(dǎo)致一個(gè)或兩個(gè)藥物的療效或副作用等特征發(fā)生改變。發(fā)生在藥物添加到靜脈輸液（或注射）的容器中混合時(shí)，包括沉淀、結(jié)晶、變

5、色以及藥物與容器的相互作用，導(dǎo)致藥物的生物利用度下降和藥效降低。,藥代動(dòng)力學(xué)：主要是研究藥物在人體（主要是患者）的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來(lái)表達(dá)其規(guī)律。 藥物 吸收 分布 代謝 排泄,,,,,指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)的改變，即一個(gè)藥物影響了另一個(gè)藥物的吸收、分布、代謝或清除。,藥動(dòng)學(xué)水平相互作用,離子的作用

6、pH的影響食物的影響吸附作用胃腸運(yùn)動(dòng)的影響削弱腸吸收機(jī)能,一、影響藥物的吸收,多數(shù)靶向化療藥物為弱堿性小分子藥物2011年Smelick等使用一個(gè)流行病學(xué)方法調(diào)查使用PPIs的癌癥患者，他們從280萬(wàn)患者數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了使用PPIs處方的癌癥患者的數(shù)據(jù)，評(píng)估不同癌癥類型、不同治療方案中使用抑酸藥物的比率，使用率在20-55%之間[1]。,【1】Smelick, G.S.et al. Prevalence of acid-red

7、ucing agents in cancer (CA) populations: an epidemiological perspective to predict drug-drug interaction (DDI) potential of orally administered pH-dependent cancer therapeutics [S110]. Annual Meeting of the American Soci

8、ety for Clinical Pharmacology and Therapeutics, National Harbor, MD, 12–17 March 2012.,吸收過(guò)程中的藥物相互作用,Table 1. Physicochemical properties of molecular targeted anticancer agents,Cancer Institute & Hospital Chinese Acad

9、emy Of Medical Sciences,吉非替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用,水中溶解性也體現(xiàn)出PH依賴型的特點(diǎn)，從pH值1.0時(shí)的21mg/ml，隨著PH的升高，顯著降低到 pH值7.0時(shí)低于0.001mg/ml。有研究顯示：在健康受試者中采用口服雷尼替丁450mg，bid，單劑量服用250mg吉非替尼，吉非替尼的AUC與 Cmax分別降低了44%和70%。,【3】European Medicines Agen

10、cy. Gefitinib (Iressa)—Assessment Report (2009).,厄洛替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用,40mg的奧美拉唑使用7天，150 mg單劑量厄洛替尼同時(shí)使用其AUC和Cmax分別減少了46%和61%。雷尼替丁150mg，bid的用藥方法相對(duì)奧美拉唑?qū)τ诙蚵逄婺狍w內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的影響最小，其AUC和Cmax分別減少了15%和17%。簡(jiǎn)單的增加厄洛替尼的劑量并不能彌補(bǔ)由于藥物相互作用

11、所帶來(lái)的藥效學(xué)的降低。,【2】US Food and Drug Administration. Erloitinib (Tarceva) prescribing information (2010).,克唑替尼（ Crizotinib）與PPIs的相互作用,克唑替尼具有pH依賴性溶解度，在1.6-8.2的PH范圍內(nèi)，其從大于10mg/ml至小于0.1mg/ml下降。[9]抑酸劑會(huì)影響克唑替尼的吸收。但是，還沒(méi)有正式的研究對(duì)其記錄更新。

12、克唑替尼與高脂餐合用時(shí)AUC和Cmax降低14%。產(chǎn)品說(shuō)明書上表明，克唑替尼可不考慮食物對(duì)其的影響。,[9]US Food and Drug Administration. Crizotinib (Xalkori) prescribing information (2011).,質(zhì)子泵抑制劑作用持續(xù)時(shí)間,服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI第5天，胃內(nèi)PH〉4持續(xù)時(shí)間埃索美拉唑 14h雷貝拉唑 12.1h奧美拉唑

13、 11.8h蘭索拉唑 11.3h泮托拉唑 10.1h,TKI與抑酸性藥物同時(shí)使用的建議,藥物分布---血漿蛋白結(jié)合酸性藥物 白蛋白結(jié)合堿性藥物 a1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率高而治療范圍窄的藥物，藥物與血漿蛋白結(jié)合程度會(huì)對(duì)藥效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響順鉑，紫杉醇，多西他賽,順鉑、卡鉑與昂丹司瓊的相互作用,在昂丹司瓊的影響下，順鉑與HSA 相互作用力類型由靜

14、電引力轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷饔昧橹?，使兩者形成的?fù)合物更加穩(wěn)定。臨床使用昂丹司瓊治療順鉑引起的嘔吐時(shí)，可能會(huì)同時(shí)提高順鉑的血漿蛋白結(jié)合率，降低其游離藥物濃度，造成藥效降低，應(yīng)注意調(diào)整治療方案。 在昂丹司瓊的影響下，卡鉑與HSA 相互作用力類型未發(fā)生改變，但兩者形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性下降。臨床使用昂丹司瓊治療卡鉑引起的嘔吐時(shí)，可能會(huì)同時(shí)降低卡鉑的血漿蛋白結(jié)合率，造成其游離藥物濃度增大，加重其不良反應(yīng)，應(yīng)注意減少卡鉑的用量以減輕患者

15、的痛苦。,熒光光譜法研究順鉑、卡鉑及昂丹司瓊與人血清白蛋白的相互作用（王琛，藥物化學(xué) 山西醫(yī)科大學(xué) 2013（學(xué)位年度） ）,藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系CYP酶系統(tǒng)（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常見(jiàn)的酶，易被藥物誘導(dǎo)和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多態(tài)性影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素 ---遺傳因素

16、 ---藥物相互作用 ---其它因素,FDA藥物相互作用研究指南（2014）,抗腫瘤藥物的CYP和PGP特質(zhì),口服靶向藥物的藥物相互作用,克唑替尼：強(qiáng)CYP3A4抑制劑，應(yīng)盡量避免與一些治療窗窄的CYP3A4底物（如環(huán)孢素或辛伐他?。┖嫌没蛘呙芮斜O(jiān)測(cè)毒副作用。厄洛替尼：與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平合用會(huì)大幅降低厄洛替尼的暴露量。與其他中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類、醋酸潑尼松龍片、貫葉連翹等）合用也

17、可能降低厄洛替尼的暴露量。,口服靶向藥物的藥物相互作用,吉非替尼：與中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑苯妥英合用會(huì)導(dǎo)致吉非替尼最大血藥濃度和生物利用度降低，和中藥CYP4/5誘導(dǎo)劑人參也會(huì)發(fā)生潛在的藥物相互作用。如果必須與中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑合用，應(yīng)將吉非替尼的用量從每日250mg提高至每日500mg。由于對(duì)CYP3A4的競(jìng)爭(zhēng)作用，吉非替尼可增加華法林治療的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。CYP3A4酶抑制劑藥物有氨氯地平片、地爾硫片、雷尼替丁

18、片、胺碘酮、銀杏葉片。,口服靶向藥物相互作用的處理策略,臨床常見(jiàn)抗腫瘤治療中延長(zhǎng)QTc間期的藥物,抗抑郁藥物（氟西汀、帕羅西汀）抗感染藥物（大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、抗真菌）抗組胺藥物（苯海拉明、雷尼替丁）胃腸動(dòng)力藥物（多潘立酮、西沙比利）,氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用,2011 年Delate 等［1］調(diào)查統(tǒng)計(jì)了美國(guó)4 個(gè)腫瘤研究中心2000 年1 月至2007 年11 月所有早期實(shí)體腺瘤并發(fā)血栓形成患者接受抗凝治療的記錄

19、，抗凝治療的腫瘤患者中74% 選擇華法林作為一線抗凝藥物， 15% 選擇低分子肝素。,【1】Delate T，Witt DM，Ritzwoller D，et al. Outpatient use of low molecular weight heparin monotherapy for first-line treatment of venous thromboembolism in advanced cancer［J］. Onco

20、logist，2012，17(3）：419-417.,氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用,R-華法林主要通過(guò)CYP1A1、CYP1C19、CYP3A4 代謝；而S-華法林通過(guò)CYP1C9 代謝，若華法林與CYP1C9 抑制劑聯(lián)用，會(huì)提高血藥濃度，增加出血風(fēng)險(xiǎn)［1］Gunes 等［2］就5-FU 對(duì)腫瘤患者CYP1C9 活性的影響進(jìn)行了臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)果顯示5-FU對(duì)CYP1C9 活性有抑制作用，這種作用在5-FU 多程化療后更

21、明顯，現(xiàn)此現(xiàn)象更傾向于發(fā)生在基因型為CPY1C9*1*1的患者中。替吉奧作為一種前體藥物，其發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)更高，也更復(fù)雜。另外加用草酸鉑會(huì)進(jìn)一步增加華法令的血藥濃度，增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。,[1]Lindh JD，Holm L，Andersson ML，et al. Influence of CYP1C9genotype on warfarin dose requirements--a systematic review and meta

22、-analysis［ J］. Eur J Clin Pharmacol，2009，65（4）：365-375.[2]Gunes A，Coskun U，Boruban C，et al. Inhibitory effect of 5-fluorouracil on cytochrome P450 1C9 activity in cancer patients[J] Basic Clin Pharmacol Toxicol,2014,98(

23、1)：197-100.,藥物的排泄,腎小球?yàn)V過(guò) 結(jié)合型 游離型腎小管分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程 競(jìng)爭(zhēng)抑制腎小管重吸收 脂溶性、解離型與不解離型及腎小管濾液的pH值大多數(shù)抗腫瘤藥物是通過(guò)代謝清除，而甲氨蝶呤（MTX）和鉑類化合物主要由腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌。,培美曲塞屬于一種陰離子鈉鹽抗腫瘤藥物，體內(nèi)藥物70%-90%以原型通過(guò)腎小球過(guò)濾和腎小管分泌經(jīng)腎排泄。藥代動(dòng)力學(xué)研究中已經(jīng)證實(shí)培美曲塞較少受藥代酶影響，所以其藥物相互作用多發(fā)生于腎

24、排泄階段。腎小球?yàn)V過(guò)是不可飽和的且不受其他藥物所抑制，而腎小管分泌及重吸收的過(guò)程是可飽和的且可被其他合用藥物所抑制。腎小管細(xì)胞膜上陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic anion transporter, OAT）中的OAT3與OAT4在培美曲塞的排泄中起關(guān)鍵作用OAT族轉(zhuǎn)運(yùn)體具有相似的底物專屬性,培美曲塞藥物相互作用發(fā)生的特點(diǎn),培美曲塞藥物相互作用發(fā)生的特點(diǎn),,OAT族轉(zhuǎn)運(yùn)體具有相似的底物專屬性，小分子的有機(jī)陰離子如對(duì)氨基馬尿酸、甲氨蝶呤

25、、非甾體抗炎藥以及抗病毒核苷類似物等均為OAT的底物。當(dāng)培美曲塞與這些藥物合用時(shí)，由于對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體OAT的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，可能減少培美曲塞的排泄而造成體內(nèi)藥物積蓄與毒性增加；同時(shí)OAT3與OAT4抑制劑（丙磺舒、卡托普利、普伐他汀、吲哚美辛）的合用也是培美曲塞發(fā)生藥物相互作用的主要機(jī)制。,培美曲塞與NSAIDs的藥物相互作用,布洛芬-腎功能正?；颊?，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時(shí)，可使培美曲塞的清除率降低20% (AUC增加20%)。

26、本品與布洛芬同時(shí)使用要謹(jǐn)慎。有輕到中度腎功能不全的患者，在應(yīng)用本品治療前至少2天、用藥當(dāng)天和用藥后至少2天，不推薦使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。在應(yīng)用本品治療前至少5天、用藥當(dāng)天和用藥后至少2天，也應(yīng)中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果必須應(yīng)用非甾體類抗炎藥，一定要密切監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)，特別是骨髓抑制及胃腸道的毒性。,培美曲塞與NSAIDs的藥物相互作用,衷心感謝老師及 各位伙伴們的聆聽(tīng)！,,Cancer Ins