第九章 藥物相互作用

1、第九章 藥物相互作用,廣義的藥物相互作用 指兩種或兩種以上藥物在體外產(chǎn) 生的物理和化學(xué)變化，及在體內(nèi)由 這些變化造成的藥理作用改變。,狹義的藥物相互作用 指體內(nèi)藥物之間所產(chǎn)生的藥動(dòng) 學(xué)和藥效學(xué)改變→藥物的藥理作用 ↑或↓的現(xiàn)象。,1.藥劑學(xué)相互作用： 指合用的藥物發(fā)生直接物理或化 學(xué)反應(yīng)→藥物作用改變。,2.藥動(dòng)學(xué)相互作用： 兩種藥物合用，一種藥物在體內(nèi)的吸 收、分布

2、、代謝和排泄過程受到另一種藥物影響，使其在作用部位濃度↑或↓ →藥效改變或產(chǎn)生ADR。,3.藥效學(xué)相互作用： 兩種合用的藥物作用于同一受體 或不同受體上產(chǎn)生相加、協(xié)同或拮 抗效應(yīng)。,藥動(dòng)學(xué)相互作用: 單向相互作用: 藥物A與藥物B聯(lián)合應(yīng)用，A使B的吸收、 分布、代謝或消除起變化，而B對(duì)A無(wú) 作用。 雙向相互作用: A作用于B的同時(shí)，B也對(duì)A有作用。 以下式表示: 單向：A→B（↓或↑）

3、 雙向：A（↓或↑） B（↓或↑）,藥動(dòng)學(xué)相互作用：①影響藥物吸收；②影響藥物血漿蛋白結(jié)合；③藥酶誘導(dǎo)；④藥酶抑制；⑤競(jìng)爭(zhēng)排泌；⑥影響藥物重吸收等。,影響藥物吸收相互作用 口服給藥影響因素:(1)甲氧氯普胺→胃腸蠕動(dòng)↑→吸收↓→療效↓。(2)抗膽堿藥→胃腸蠕動(dòng)↓→藥物在吸收部位潴留時(shí)間↑→吸收↑，療效↑；,(3)消化液及其pH改變　 硝酸甘油（含服）需唾液溶解和吸收。 抗膽堿藥→唾液分泌↓→吸

4、收↓。,弱酸藥在pH較低時(shí)吸收好，并用 制酸藥則吸收↓。 抗膽堿藥、H2-R阻滯藥、奧美拉 唑→胃酸分泌↓→弱酸藥吸收↓。,競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白 1、藥物與血漿蛋白結(jié)合 藥物（D）+ 蛋白（P）→D－P，不能跨膜進(jìn)入組織,無(wú)活性。為可逆結(jié)合， D－P可釋出活性游離藥物。 D＋P ←→ D－P,某些藥物蛋白結(jié)合率:保泰松98％巴比妥20％吲哚美辛90％磺胺二甲嘧啶30％華法林95％磺胺嘧啶45％

5、甲苯磺丁脲95％,血漿白蛋白低下，藥物不能充分與蛋白結(jié)合或相互作用使結(jié)合率↓→游離型↑→組織分布↑→效應(yīng)↑。,2、競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合 兩藥合用，結(jié)合力強(qiáng)的（D1）占據(jù) 血漿蛋白→結(jié)合力弱的（D2）與血漿 蛋白結(jié)合↓。 或D1使D2自結(jié)合物中置換→D2游 離↑→效應(yīng)↑。 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合和置換表示： D1＋D2＋P→D1－P＋D2 D2－P＋D1→D1－P＋D2,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合發(fā)生在蛋白結(jié)合率高的藥物才

6、 有意義。 甲苯磺丁脲蛋白合率為95％，游離型為5％。若結(jié)合率降為90％，游離型即為10％，增加1倍→藥效明顯↑。 磺胺二甲嘧啶，結(jié)合率30％，游離型70 ％，結(jié)合率即使由30％降為15％，游離 型增至85％，只增高約20％，藥效變化 不大。,水合氯醛 氯貝丁酯依他尼酸 萘啶酸甲芬那酸 吲哚美辛二氮嗪 阿司匹林保泰松 長(zhǎng)效磺胺 蛋白結(jié)合率高。

7、與口服降糖藥、口服 抗凝藥、抗腫瘤藥（如MTX）等合用 →后者游離↑→意外。,抑制藥物代謝酶作用 1、藥物代謝　 藥物經(jīng)肝藥酶代謝，使藥物轉(zhuǎn)化為無(wú)活性或低活性代謝物。 少數(shù)前體藥轉(zhuǎn)化為有活性物。,2、酶抑藥物相互作用　 肝藥酶抑制藥→其他藥代謝↓， 消除↓，血藥濃度↑，藥效↑，易中 毒。,3、肝藥酶抑制藥　 別嘌呤醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、環(huán)丙沙星、

8、右丙氧芬、地爾硫卓、乙醇（中毒時(shí)）、紅霉素、丙米嗪、異煙肼、酮康唑、美托洛爾、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕藥、羥保泰松、奮乃靜、保泰松、伯氨喹、普萘洛爾、奎尼丁、丙戊酸鈉、磺吡酮、磺胺藥、硫利達(dá)嗪、甲氧芐胺、維拉帕米等。,4、誘導(dǎo)藥物代謝酶（酶促作用） 肝藥酶誘導(dǎo)藥→其他藥代謝↑→效應(yīng)↓。 酶促藥使前體藥轉(zhuǎn)化為活性物→效應(yīng)↑。,肝藥酶誘導(dǎo)藥：巴比妥類、卡馬西平、乙醇、氨魯米特、灰黃霉素、氨甲丙酯、苯妥英

9、鈉、格魯米特、利福平等。,競(jìng)爭(zhēng)排泌 1、腎排泄　 許多藥物或其代謝物經(jīng)腎小球?yàn)V過,或經(jīng)腎小管分泌入原尿。原尿內(nèi)藥物一部分由腎小管重吸收入血，大部隨尿排出。,2、競(jìng)爭(zhēng)排泌 兩相同機(jī)制排泌藥聯(lián)用→排泌部位競(jìng)爭(zhēng)。易排泌藥占了孔道，→不易排泌藥排出↓→效應(yīng)↑。 丙磺舒→青霉素、頭孢菌素類排泄↓→效應(yīng)↑； 丙磺舒→甲氨蝶呤（MTX）排泄↓→毒性↑。,影響藥物重吸收 1、弱電解

10、質(zhì)分子透膜重吸收 進(jìn)入原尿藥，多數(shù)以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)重吸收。被動(dòng)透膜與藥物分子電離狀態(tài)有關(guān)。離子態(tài)藥物脂溶性差,易被細(xì)胞膜吸附,不能透膜重吸收，分子態(tài)則能。,血漿pH7.4，相對(duì)穩(wěn)定。外來酸或堿進(jìn)入血液，血漿緩沖系統(tǒng)即加以調(diào)節(jié)。多余酸或堿可排泌進(jìn)入尿液而影響尿pH。 某些食物也可影響尿pH值。,2、尿液pH對(duì)弱電解質(zhì)類藥重吸收影響 酸類藥在溶液中有下列平衡： HA ←→ H+＋A- H+對(duì)平

11、衡起重要作用。 pH低（ H+多)，平衡向左移，其中弱酸分子↑而離子（鹽）↓。 pH高（H+少），平衡向右移，弱酸多以鹽存在，而游離酸分子相對(duì)↓。,弱堿在溶液中有如下平衡： BH ←→B＋H BH ←→ H+ ＋B- BH 為弱堿鹽（離子）；B為弱堿（分子） 隨H+增多（pH↓）弱堿的離子態(tài)相應(yīng)↑，而H+↓（pH↑）則分子態(tài)相應(yīng)↑。,弱電解質(zhì)類藥透膜取決于膜兩側(cè)體

12、液pH差。當(dāng)尿液pH＞血液pH時(shí)：弱酸排出↑，弱堿重吸收↑而潴留。當(dāng)尿液pH＜血液pH時(shí)；弱堿加速排出，而弱酸潴留。,3、應(yīng)用示例 鹽酸、氯化銨是酸化尿液標(biāo)準(zhǔn)藥→尿液pH降為5左右→弱堿類藥排泄↑，弱酸類潴留。 碳酸氫鈉使尿液pH上升至8左右→弱酸類藥排泄↑，弱堿類潴留。,4　掩蓋不良反應(yīng)(ADR) 指當(dāng)使用某種藥物出現(xiàn)ADR，同 用的其他藥掩蓋了ADR癥狀。 掩蓋ADR給患者以

13、虛假的自我良好感覺，而不減輕ADR嚴(yán)重性。,掩蓋ADR實(shí)例： 抗組胺藥可掩蓋氨基苷類引起 的眩暈，而不減輕其耳毒性。 掩蓋ADR可加重ADR危害性， →嚴(yán)重后果。,藥效學(xué)的相互作用 1.藥效學(xué)相互作用引起藥效變化 作用性質(zhì)相同藥物聯(lián)用，效應(yīng)增強(qiáng) （相加、協(xié)同）； 作用性質(zhì)相反藥物聯(lián)用，藥效減弱 （拮抗）。 藥效學(xué)相互作用有: 相加

14、 協(xié)同 拮抗,(1)　相加　 兩性質(zhì)相同藥聯(lián)用產(chǎn)生的效應(yīng)相 等或接近兩藥單用效應(yīng)之和。 設(shè)A、B藥效應(yīng)各為1，則： A（1）＋B（1）≌ 2 (2)　協(xié)同　 又稱增效。兩藥聯(lián)用的效應(yīng)超過兩 者之和。表示為： A（1）＋B（1）＞2,(3)　拮抗　兩藥聯(lián)用產(chǎn)生的效應(yīng)＜單用效應(yīng)。如A,B藥的效應(yīng)各為1，表示為： A（1）＋B（1）＜

15、1,藥效學(xué)相互作用：（1）與受體結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)：阿托品拮抗M-R激動(dòng)劑；普萘洛爾拮抗β-R激動(dòng)劑；酚妥拉明拮抗α-R激動(dòng)劑；納絡(luò)酮拮抗嗎啡-R激動(dòng)劑。,藥效學(xué)相互作用：（2）敏感化現(xiàn)象：一種藥可使組織或 受體對(duì)另一藥物的敏感性↑,稱~。 排鉀利尿藥→血鉀↓→心臟對(duì)強(qiáng)心苷敏化，易發(fā)心律失常。 利血平或胍乙啶→腎上腺素-R發(fā) 生類似去神經(jīng)超敏現(xiàn)象→去甲腎上腺素或腎上腺素升壓作用↑。,藥效學(xué)

16、相互作用：（3）神經(jīng)遞質(zhì)影響： 單按氧化酶抑制劑（MAOI）如優(yōu)降寧+麻黃堿、間羥胺→去甲上腺素釋放↑→血壓↑，高血壓危象。 MAOI+三環(huán)抗抑郁藥、左旋多巴→高血壓危象。,藥效學(xué)相互作用： （4）藥理效應(yīng)的協(xié)同： 效應(yīng)相同兩藥合用，效應(yīng)可協(xié)同，應(yīng)減量，否則毒性↑。 阿托品+氯丙嗪→膽堿能N功能 低下中毒癥狀； 氨基苷類+硫酸鎂→呼吸麻痹。,藥效學(xué)不

17、良反應(yīng)（1）雙異丙吡胺+β-R阻滯藥 均有負(fù)性肌力﹑負(fù)性心率和負(fù)性傳導(dǎo) 作用，合用可致竇性心動(dòng)過緩和傳導(dǎo) 阻滯，甚至停搏。,（2）紅霉素+阿司匹林均有耳毒性，單用不明顯。聯(lián)用易致耳鳴、聽力↓。氨基苷類+呋塞米→耳毒性↑。,（3）氯丙嗪+腎上腺素（Adr）：氯丙嗪→α-R阻滯→ Adr升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓。 氯丙嗪中毒致血壓過低，誤用Adr搶救→血壓劇降。,（4）氯丙嗪+安坦：氯丙嗪→錐體外系反應(yīng)。

18、安坦有中樞抗膽堿作用→該反應(yīng)↓。 氯丙嗪也具抗膽堿作用。聯(lián)用→外周抗膽堿作用↑，其他副作用↑。,（5）降糖藥→低血糖→心悸、出汗。 普萘洛爾可掩蓋這些反應(yīng)。 降糖藥應(yīng)避免與普萘洛爾聯(lián)用。 因β-R阻斷藥→肝糖原分解↓→ 低血糖加重。因阻斷心臟β1-R而無(wú)心 悸反應(yīng)。,嚴(yán)重的不良藥物相互作用,藥物相互作用所致嚴(yán)重ADR,高血壓危象 嚴(yán)重低血壓反應(yīng) 心律

19、失常 出血 呼吸麻痹 低血糖反應(yīng) 嚴(yán)重骨髓抑制 聽力反應(yīng),高血壓危象,單胺氧化酶抑制劑（優(yōu)降寧）與擬腎上腺素藥、多巴胺、左旋多巴、三環(huán)類抗抑郁藥、胍乙啶及其同類抗高血壓藥合用→高血壓危象。,嚴(yán)重低血壓反應(yīng),氯丙嗪+氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸→嚴(yán)重低血壓。普萘洛爾+氯丙嗪或哌唑嗪，降壓明顯↑。,心律失常,強(qiáng)心苷+排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素或利血平→心律失常?？岫?氯丙嗪→室性心動(dòng)過速。維拉帕米+β-R阻斷藥→心動(dòng)過緩、低血壓

20、、房室傳導(dǎo)阻滯、心衰、甚至心臟停搏。,出 血,香豆素類與消膽胺、氨基苷類、阿司匹林、西米替丁等合用→出血。 肝素+阿司匹林、雙嘧達(dá)莫→出血。肝素+利尿酸→胃腸道出血。,呼吸麻痹,氨基苷類+全麻藥、普魯卡因、琥珀膽堿、硫酸鎂→呼吸麻痹。利多卡因+琥珀膽堿→呼吸麻痹。環(huán)磷酰胺抑制偽膽堿酯酶，與琥珀膽堿合用→呼吸麻痹。,低血糖反應(yīng),降糖藥甲苯磺丁脲不宜與長(zhǎng)效磺胺類、水楊酸類、保泰松、呋塞米等合用，后者可將降糖藥置換→降糖作用↑

21、→低血糖。氯霉素、保泰松→肝藥酶抑制→甲苯磺丁脲代謝↓→降糖作用↑→低血糖。降糖藥不宜與普萘洛爾合用，因后者可加重低血糖反應(yīng)，并掩蓋低血糖先兆征象。,嚴(yán)重骨髓抑制,甲氨蝶呤與水楊酸類、磺胺類、呋塞米合用，后者可置換甲氨蝶呤，使其對(duì)骨髓抑制↑→全血細(xì)胞↓。別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，不宜與硫唑嘌呤、巰嘌呤合用。如合用，必須減量。,聽力反應(yīng),依他尼酸、呋塞米+氨基苷類→聽神經(jīng)損害相加，耳聾↑。氨基苷類+抗組胺藥，后者可掩蓋前者所致耳鳴

22、，不易及時(shí)發(fā)覺，后果嚴(yán)重。,下列病人易發(fā)不良相互作用,老年病人；服用多種藥物者；肝腎病者；患急性病如貧血、哮喘、心衰、肺炎等；,病情不穩(wěn)定如心律失常、糖尿病、癲癇；需長(zhǎng)期用藥者，如阿狄森病、臟器移植；服用幾個(gè)醫(yī)生處方藥物的。,醫(yī)師開方時(shí)應(yīng)遵循的原則,能用一種藥物就不要用兩種藥物,有益的相互作用,有益相互作用　 聯(lián)合用藥治療作用↑或副作用↓。（1）多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴）→左旋多巴在外周脫羧↓。兩者合用→左旋多巴

23、進(jìn)入中樞↑, 療效↑，外周ADR↓。,（2）甲氧芐啶（TMP）使磺胺增效。 （3）阿托品+嗎啡→嗎啡S-M痙攣 作用↓,鎮(zhèn)痛↑。,食物與藥物相互作用,,一、乙醇對(duì)藥物影 ㈠ 影響藥物吸收 飲酒→煙酸、Vit B 、地高辛吸收↓。 飲酒→胃粘膜血流↓→藥物吸收↓。 乙醇→緩釋劑溶解↑ →藥效↑或中毒。,,㈡ 影響藥物代謝酶 ⒈ 誘導(dǎo)肝藥酶：

24、 飲酒初期→肝藥酶活性↑→苯巴比妥、 華法林等代謝↑→藥效↓。 丙咪嗪等三環(huán)抗憂郁藥在肝脫甲基 起作用。乙醇誘導(dǎo)肝藥酶→代謝產(chǎn)物 ↑→ADR↑。,,㈡ 影響藥物代謝酶 乙醇→胰島素和口服降糖藥作用↑。 原因：乙醇使肝中氧化型輔酶↓→糖原異生↓。 糖尿病使用降糖藥同時(shí)飲酒→嚴(yán)重低血糖,甚至死亡。,,⒉ 抑制藥物代謝酶： (1) 長(zhǎng)期大量飲酒，→

25、肝硬化，肝藥酶↓。藥物消除↓，血藥濃度↑。 大量飲酒同時(shí)服巴比妥類→急性中毒而猝死。,,(2) 乙醇抑制非微粒體酶系而影響藥物作用。如: 醇脫氫酶 醛脫氫酶 單胺氧化酶等。,,(3)乙醇在肝經(jīng)醇脫氫酶→乙醛，再經(jīng)醛脫氫酶→乙酸→CO2 + H2O。 甲硝唑、氯磺丙脲、氯霉素、氯丙嗪、華法林、硝酸甘油、苯海拉明等抑制醛脫氫酶→乙醛蓄積→呼吸困難、惡心、嘔吐、頭疼、頭暈、面潮紅、腹痛腹瀉。上藥+飲酒→乙醛

26、中毒。,⒊ 影響藥效： 乙醇+硝酸甘油、氨茶堿、酚妥拉明→血管舒張↑→血壓↓。 乙醇+阿司匹林、消炎痛→潰瘍↑。 乙醇+撲熱息痛→肝壞死，腎衰。 乙醇+水合氯醛→醇合氯醛→死亡。 安眠藥+乙醇→昏迷，死亡。,,二、茶對(duì)藥物影響(茶含鞣酸)(1)鞣酸+鐵、鈣、鈷、鉍→吸收↓。(2)鞣酸+大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類→吸收↓。(3)鞣酸+胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶→活性↓。(4)鞣酸+生物堿、苷類→吸收↓。(5)茶堿→中樞

27、興奮→地西泮等安眠作用↓。,,三、吸煙對(duì)藥物作用影響 (1) 吸煙→外周血管收縮→藥物吸收↓。 (2)煙中3，4-苯并芘、3-甲氯膽蒽→肝藥酶誘導(dǎo)→藥物代謝↑→作用↓。 (3)吸煙→血VitC低30%。 (4) 女吸煙者用雌激素類避孕藥，易發(fā)心肌梗死。 (5) 吸煙→鎮(zhèn)痛和局麻藥作用↓。,,中藥配伍禁忌,,十八反本草明言十八反,半蔞貝蘞芨攻烏。藻戟遂芫俱戰(zhàn)草,諸參辛芍叛藜蘆。烏頭反半夏,瓜簍,貝母,白蘞,白芨;甘草反

28、海藻,大戟,甘遂,芫花;藜蘆反人參,沙參,丹參,玄參,細(xì)辛,芍藥。,,十九畏(惡)硫磺原是火中精,樸硝一見便相爭(zhēng);水銀莫與砒霜見,狼毒最怕密佗僧;巴豆性烈最為上,偏與牽牛不順情;丁香莫與郁金見,牙硝難合荊三棱;川烏草烏不順犀,人參最怕五靈脂;官桂善能調(diào)冷氣,若逢石脂便相欺;大凡修合看順逆,炮爁炙煿莫相依.,,,巴豆偏與牽牛不順情,,幾組不宜同時(shí)服用的中成藥和西藥,,幾組不宜同服中成藥和西藥: (1)牛黃解毒片+諾氟

29、沙星 應(yīng)用：流感、咽炎。后果: 牛黃~含硫酸鈣，Ca 2++諾氟沙星→絡(luò)合物，吸收↓，療效↓。,,(2)穿心蓮片+乳酸菌素片→療效↓。 應(yīng)用:胃腸炎。 乳酸菌系活菌，在胃腸道分解糖類產(chǎn)生乳酸，抑制腐敗菌繁殖。 穿心蓮抑菌→乳酸菌滅活。 有抗菌作用中成藥不能和乳酸菌素片合用。,,(3)六神丸+地高辛應(yīng)用：房顫，服地高辛；因癤腫服六神丸。 后果：強(qiáng)心苷中毒。機(jī)理：六神丸含蟾酥，水解生成物→心律失常。蟾酥作用與地高辛相