大環(huán)內(nèi)酯類概述

1、第三十九章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及萬(wàn)古霉素類抗生素,同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥理系,,大環(huán)內(nèi)酯類,分類,14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：紅霉素 半合成：克拉霉素，羅紅霉素15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 半合成： 阿奇霉素16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類 天然：乙酰螺旋霉素，麥迪霉素，交沙霉素 半合成：羅他霉素,特點(diǎn),抗菌譜：較窄天然：抗菌譜略廣于青霉素，主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成：抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)

2、某些G-菌如流感桿菌、卡他莫拉菌等有效；增強(qiáng)對(duì)厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團(tuán)菌、弓形蟲(chóng)、衣原體和支原體等的作用,特點(diǎn),作用機(jī)制——抑菌劑 與細(xì)菌核糖體50S亞單位的23S-rRNA的特殊靶位及某些核糖體蛋白質(zhì)結(jié)合，通過(guò)阻斷轉(zhuǎn)肽作用并干擾mRNA位移，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，對(duì)哺乳動(dòng)物核糖體無(wú)影響 半合成：穿透細(xì)胞膜及抑制流出泵功能較強(qiáng)，能增強(qiáng)粒細(xì)胞對(duì)金葡菌吞噬作用?？死顾仄茐闹гw胞壁層，影響胞漿膜完整，產(chǎn)

3、生溶菌作用——治療軍團(tuán)菌、支原體及衣原體細(xì)胞內(nèi)感染基礎(chǔ),特點(diǎn),體內(nèi)過(guò)程 天然大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：堿性抗生素，不耐酸，服用其腸衣片或酯化物血中藥物濃度低，組織中濃度相對(duì)較高經(jīng)膽汁排泄血漿t1/2不夠長(zhǎng)，多在2 h內(nèi)治療尿路感染常需堿化尿液,特點(diǎn),半合成大環(huán)內(nèi)酯類藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服生物利用度高血液、體液及組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高，（羅紅霉素血藥濃度最高） 血漿t1/2長(zhǎng)（阿奇霉素t1/2可達(dá)48 h

4、）治療尿路感染不必堿化尿液,特點(diǎn),耐藥機(jī)制——不完全交叉耐藥性改變靶位：與抗生素結(jié)合的核蛋白體結(jié)合部位構(gòu)型改變，與抗生素親和力下降產(chǎn)生各種滅活酶：包括酯酶、磷酰化酶及葡葡糖苷酶，加速抗生素滅活主動(dòng)外排機(jī)制增強(qiáng),特點(diǎn),臨床應(yīng)用用于耐青霉素和對(duì)青霉素過(guò)敏的金葡菌感染治療衣原體及支原體感染治療軍團(tuán)菌病，白喉，百日咳等 多數(shù)還有其他作用，如免疫抑制作用、胃動(dòng)素樣作用等,特點(diǎn),不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)，半合成的胃腸反應(yīng)輕微耳毒性：&

5、gt;4.0 g/d，耳聾，前庭功能受損，老年 及腎功能不良者慎用心臟毒性：LQTS，靜滴過(guò)快時(shí)易發(fā)生肝損害：膽汁淤積，肝功能不良者禁用紅霉素變態(tài)反應(yīng)局部刺激：不宜肌內(nèi)注射，靜滴引起靜脈炎 慢！,特點(diǎn),藥物相互作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高與華法林合用，延長(zhǎng)凝血時(shí)間競(jìng)爭(zhēng)性抑制卡馬西平代謝促進(jìn)環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、高血壓及肝功能障礙等癥狀與H1受體阻斷藥

6、合用，引起心律失常使地高辛肝腸循環(huán)增加，體內(nèi)存留時(shí)間延長(zhǎng),紅霉素（Erythromycin）,抗菌譜類似青霉素，耐藥菌株較多不耐酸，口服制劑為腸溶片能擴(kuò)散入前列腺，聚積在肝臟和巨噬細(xì)胞，腦膜有炎癥時(shí)，可進(jìn)入腦脊液抑制肝藥酶活性，影響多種藥物氧化過(guò)程首選用于軍團(tuán)病、白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎，妊娠期治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染的一線藥,阿奇霉素（azithromycin）,半合

7、成抗生素，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對(duì)某些細(xì)菌有殺菌作用，對(duì)G+菌，G-菌、厭氧菌、支原體、衣原體、螺旋體、弓形體等作用強(qiáng)，對(duì)肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)的組織穿透力強(qiáng)， t1/2可達(dá)35-48 h用于較重的呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染肝功能不良者，孕婦及哺乳婦女慎用，過(guò)敏者禁用,交沙霉素（josamycin）,抗菌譜和抗菌作用與紅霉素相似，對(duì)G+菌和厭氧菌有較好抗菌作用用于支原體肺炎及敏感菌所致呼吸道感染、皮膚、軟組織

8、感染有消化道反應(yīng)，對(duì)肝臟幾乎無(wú)影響吞服，以免嚼碎后藥物被胃酸破壞,乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）,耐酸，體內(nèi)轉(zhuǎn)變成具有抗菌活性的螺旋霉素抗菌譜與紅霉素相似，體內(nèi)抗菌活性強(qiáng)膽汁，尿液、支氣管分泌物、肺組織及前列腺中藥物濃度高，可透過(guò)胎盤(pán)用于呼吸道和皮膚、軟組織感染，亦可用于軍團(tuán)菌病、弓形體病,羅紅霉素（roxithromycin，羅力得）,抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似，對(duì)肺炎支原體、衣原體作用較強(qiáng)血藥濃度是大

9、環(huán)內(nèi)酯類中最高用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染，五官科感染及兒科各種感染，也用于支原體肺炎，衣原體引起的泌尿道感染等,克拉霉素（clarithromycin）,羅紅霉素甲基衍生物，抗菌譜相似，對(duì)需氧G+球菌、嗜肺軍團(tuán)菌，肺炎衣原體抗菌活性最強(qiáng)血藥濃度與t1/2具有劑量依賴性，無(wú)給藥蓄積臨床適應(yīng)證同羅紅霉素，對(duì)衣原體或不明原因的非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效，可防治幽門(mén)螺桿菌感染，治療消化性潰瘍不良反應(yīng)少，耐受性好,,林可霉素類

10、抗生素,林可霉素（lincomycin，潔霉素）,抗菌譜：G+菌，G-厭氧菌，是抗厭氧菌抗生素中較好的， 對(duì)G-需氧菌無(wú)效機(jī)制：作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，抑制肽鏈延長(zhǎng)， 影響蛋白質(zhì)合成與大環(huán)內(nèi)酯類交叉耐藥，不宜與紅霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、膽道感染及敗血癥等，對(duì)慢性骨髓炎、尤以凝固酶陽(yáng)性的葡萄球菌所致慢性骨髓炎療效更佳；也用于厭氧菌感染；外用治療G+菌引起的化膿性感染,林可霉素,不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)；長(zhǎng)期

11、大量應(yīng)用出現(xiàn)二重感染，可用萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素與甲硝唑治療，偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)和肝功能異常、黃疸等注意：禁止靜脈直接推注，禁用于孕婦，新生兒，哺乳期婦女；慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者及肝功能不良患者,克林霉素（clindamycin）,抗菌機(jī)制與抗菌譜與林可霉素相同，交叉耐藥抗菌活性強(qiáng)，對(duì)厭氧菌作用尤為突出是治療金黃色葡萄球菌脊髓炎的首選藥不良反應(yīng)較林可霉素輕，長(zhǎng)期應(yīng)用可發(fā)生假膜性腸炎，禁忌癥同林可霉素

12、不宜與紅霉素合用,,萬(wàn)古霉素及去甲萬(wàn)古霉素 速效殺菌劑,萬(wàn)古霉素（vancomycin）,機(jī)制：作用于細(xì)菌細(xì)胞壁，與黏肽側(cè)鏈結(jié)合形成復(fù)合物，阻礙胞壁蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)胞壁形成——速效殺菌劑對(duì)G+菌抗菌活性強(qiáng)，體內(nèi)外均不易產(chǎn)生耐藥性；除對(duì)奈瑟菌屬可能敏感外，其他G-菌、結(jié)核桿菌和真菌均耐藥,萬(wàn)古霉素,不作常規(guī)使用 僅用于嚴(yán)重G+球菌，esp. MRSA，MRSE、腸球菌感染；口服預(yù)防白血病全身

13、感染；偽膜性腸炎毒性大：耳毒性，腎毒性，過(guò)敏反應(yīng)，以及粒細(xì)胞、血小板減少；腎功能不全、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用禁止：與堿性溶液配伍，與重金屬接觸；與具有耳、腎毒性的藥物（利尿藥、氨基苷類、多黏菌素類）合用,去甲萬(wàn)古霉素（norvancomycin）,抗菌譜、抗菌作用與萬(wàn)古霉素基本相同，對(duì)G+菌，厭氧菌敏感，MRSA，MRSE極為敏感，對(duì)大多數(shù)G-菌耐藥與其他抗生素間無(wú)交叉耐藥性一般不作為一線藥應(yīng)用，主要在其他常用抗生素?zé)o效或發(fā)