阿奇霉素與生物被膜文獻閱讀_第1頁
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文檔簡介

1、阿奇霉素與生物被膜,文獻閱讀報告1,提綱,一、阿奇霉素藥物簡介,屬大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物唯一的內(nèi)脂結(jié)構(gòu)15元環(huán),抗菌作用機制,與核糖體50s亞基 23SrRNA結(jié)合阻止肽?;鵷RNA和mRNA自A位移向P位阻止新的氨?;鵷RNA結(jié)合至A位 選擇性抑制細菌蛋白質(zhì)合成與細菌核糖體50s亞基的L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合核糖體結(jié)構(gòu)破壞肽酰tRNA在肽鏈延長階段較早從核糖體上解離,與核糖體50s亞基 23SrRNA結(jié)

2、合,阻止肽?;鵷RNA和mRNA自A位移向P位,阻止新的氨?;鵷RNA結(jié)合至A位,選擇性抑制細菌蛋白質(zhì)合成。與細菌核糖體50s亞基的L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合核糖體結(jié)構(gòu)破壞肽酰tRNA在肽鏈延長階段較早從核糖體上解離,,,阿奇霉素-抗菌譜、抗菌活性,抗菌譜:革蘭陽性菌需氧菌,如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌(A組β-溶血性鏈球菌)、肺炎球菌、α-溶血性鏈球菌等。革蘭陰性需氧菌,如流感、副流感嗜血桿菌、卡他菌、不動桿菌屬等,

3、對大腸桿菌、腸桿菌屬活性不盡相同,需進行敏感性試驗。厭氧菌,如類桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化球菌屬等性傳播疾病,如沙眼衣原體、淋病奈瑟菌等其他微生物,如肺炎衣原體、肺炎支原體、脲素脲原體、單核細胞增多性李斯德桿菌等抗菌活性:對革蘭陰性菌的抗菌活性較紅霉素強(其中對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌的抗菌作用較紅霉素強4-8倍;對卡他莫拉菌的抗菌作用較紅霉素強2-4倍)對葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌作用較紅霉素略差對肺炎支

4、原體作用是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中最強的,藥代動力學、藥效學特點,多項臨床研究證實,阿奇霉素短程療效與頭孢類、喹諾酮類抗生素的 5-10 天療效相當。這可能與阿奇霉素獨特的藥代動力學、藥效學特性及其抗生素后效應(PAE)密切相關(guān)。1、阿奇霉素組織濃度半衰期:T1/2=48-72小時,因此阿奇霉素每日給藥一次,給藥3或5天,都可以使藥物維持理想的濃度2、阿奇霉素的表觀分布容積很大,在組織中的濃度明顯高于血藥濃度,組織濃度為血藥濃度的10-1

5、00倍。原因:吞噬細胞能攝取高濃度阿奇霉素,并轉(zhuǎn)運至感染部位,在感染靶組織釋放藥物;從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細胞的協(xié)同殺菌作用,并極大提高了感染部位的藥物濃度。該效應也稱「特洛伊木馬現(xiàn)象」。高組織濃度以及吞噬細胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性,使得阿奇霉素在藥代動力學上有別于其他傳統(tǒng)抗生素,從而在有效保證抗菌療效的同時,縮短抗生素暴露時間。,3、抗生素后效應:阿奇霉素屬于時間依賴性抗菌藥物,并具有強持續(xù)性抗生素后效應。阿奇霉素無論是在

6、高于或低于 MIC 時,均能促進吞噬細胞對細菌的調(diào)理吞噬作用??赡苁怯捎谄鋵е录毦侵滤佬該p傷和或持續(xù)性與靶位結(jié)合,顯著延長了細菌的恢復再生長的時間,此外與細菌接觸后,使得菌體變形,易被吞噬細胞識別,促進殺菌物質(zhì)的釋放,產(chǎn)生后促白細胞效應,增大細菌損傷程度,延長修復時間。4、阿奇霉素在呼吸系統(tǒng)疾病中具有免疫調(diào)節(jié)[1]、抗炎作用[2](超說明書用藥)(1)彌漫性泛細支氣管炎(DPB):Li Huiping[3]等從2001年7月到20

7、07年4月回顧性研究了阿奇霉素在51位患有DPB患者的臨床療效,證明阿奇霉素治療彌漫性泛細支氣管炎患者是有效的,且耐受性良好。 [1]張碧麗,《大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用研究進展》,天津醫(yī)藥,2013年4月,41(4)[2]凌蘭,《大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在呼吸系統(tǒng)疾病中的抗炎作用》,中日友好醫(yī)院學報,2009,23(4)[3]Li Huiping,Effe

8、ct of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis: retrospective study of 51 cases,Internal Medicine ,2011,1663-9,(2)囊性肺纖維化:Carr Roxane R等[4]回顧性研究了185個患有肺囊性纖維化的病人(兒童和成人),在3 - 6個月時間給予阿奇霉素治療,劑量范圍從每周3次250毫克到50

9、0毫克每天。試驗結(jié)果表明阿奇霉素似乎改善成人肺功能和年長的孩子囊性纖維化,耐受性良好。但還需要進一步的研究來確定最佳給藥方案,持續(xù)治療對患者生活質(zhì)量的影響及阿奇霉素治療的成本效益。(3)閉塞性細支氣管炎(4)支氣管擴張:Wong Conroy等[5]通過隨機、雙盲試驗研究表明阿奇霉素可作為在過去一年中至少發(fā)生過一次惡化的診斷為非囊性纖維化支氣管擴張患者治療的新選項。,(5)慢性阻塞性肺疾?。–OPD):Pomares Xavier等

10、[6]回顧性研究了12個月內(nèi)間歇性給予阿奇霉素(每周3次,每次500毫克)治療嚴重慢性阻塞性肺疾病或每年至少4次急性發(fā)作或有銅綠假單胞菌定植危險因素的患者的獲益情況,試驗證明長期間歇性給予阿奇霉素治療,能夠減少嚴重慢性阻塞性肺疾?。–OPD)患者惡化的頻率;通過對照試驗證明長期應用阿奇霉素有很好的耐受性,能夠使與慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的患者和中重度 COPD 患者的住院時間顯著減少[4]Carr Roxane R,Azithrom

11、ycin for improving pulmonary function in cystic fibrosis,The Annals of Pharmacotherapy,2004:1520-4[5]Wong Conroy,Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised

12、, double-blind, placebo-controlled trial,The Lancet,2012:660-7[6]Pomares Xavier,Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerbations,The International Journal of Chronic Obstructive Pul

13、monary Disease (Online),2011:449-56,作用機制,張碧麗,《大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用研究進展》,天津醫(yī)藥,2013年4月,41(4),不良反應,,不良反應,,藥物相互作用,,生物被膜的含義—1978年由J. William Costerton首次通過電鏡方法首次觀察到并提出的。生物被膜(biofilm):指細菌自身產(chǎn)生的外部多糖基質(zhì)、纖維蛋白質(zhì)、脂蛋白等包裹著的菌細胞的結(jié)構(gòu)。,,回腸,,牙齒,二

14、、細菌生物被膜簡介,Nature Rev Micro 2010,像“鎧甲”一樣,浮游菌 細菌生物被膜(微生物群體聚集的方式),細菌生存方式,細菌粘附,,細菌增殖,,生物被膜成熟,,脫落和再生,細菌生物被膜的形成過程,胞外多糖(EPS)=多糖+核酸+蛋白含水量高 ,呈凝膠樣,,,,1、EPS粘附性強,可吸附營養(yǎng)物質(zhì)。2、將細菌個體粘附起來,使細菌在流體環(huán)境中定居在某一物體表面。3、隨著生物被膜的成熟,含量越來越多。,細

15、菌生物被膜的主要組成,細菌生物被膜耐藥性機制,,,,,1,2,3,4,被膜下細菌代謝低下,呈“亞冬眠狀態(tài)”,阻止機體免疫系統(tǒng)對細菌的清除,產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。,阻滯抗生素的滲透,吸附抗生素滅活酶,促進抗生素水解,生物醫(yī)學材料相關(guān)感染導尿管相關(guān)泌尿系統(tǒng)感染心臟外科生物材料植入術(shù)合并感染機械通氣患者氣管插管處有細菌定植并反復發(fā)生感染大靜脈導管, 傷口引流管, 人工關(guān)節(jié)置入等相關(guān)感染慢性生物被膜疾病慢性阻塞性肺疾?。–OPD)

16、 肺囊性纖維化(CF)支氣管擴張 彌漫性泛細支氣管炎(DPB)亞急性細菌性心內(nèi)膜炎 慢性骨髓炎感染性腎結(jié)石 慢性結(jié)石性膽囊炎,生物被膜相關(guān)感染,能生成生物被膜的主要細菌有銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌,腸桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等,相關(guān)感染以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌多見

17、。[1],張曉東,《14,15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物在清除銅綠假單胞菌生物膜中的作用》,西部藥學,2015,17(6),1、極強的耐藥性;2、病程的長期性,反復感染; 3、逃避宿主的細胞免疫和體液免疫。,,抗感染治療難題,細菌生物被膜造成感染特點,體外研究舉例:大環(huán)內(nèi)酯類對細菌生物被膜的影響,,,,,,,鳥苷二磷酸-D-甘露糖脫氫酶,藻酸鹽,14、15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物,,,減少細菌纖毛的數(shù)量和纖毛的粘附,三、阿奇霉素對生物被膜形成的影

18、響,大環(huán)內(nèi)酯類在治療銅綠假單胞菌慢性感染方面主要具有:(1)抑制銅綠假單胞菌藻酸鹽和表多糖的產(chǎn)生;(2)影響銅綠假單胞菌III型分泌系統(tǒng),減少毒力因子的產(chǎn)生;(3)破壞銅綠假單胞菌表面結(jié)構(gòu),抑制細菌對宿主的黏附;(4)抑制細菌QS(密度感應系統(tǒng))系統(tǒng),減少自身信號誘導分子的合成;(5)增加呼吸道痰液的清除.降低痰液粘稠度;(6)對銅綠假單胞菌具有暴露時間依從性殺菌活性等方面功能,能最終達到對銅綠假單胞菌慢性感染的有效控制。,

19、萬珍燕,《大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療銅綠假單胞菌慢性感染機制的研究進展》,2008.33(5),文獻對阿奇霉素單藥或與其他抗菌藥物聯(lián)用對銅綠假單胞菌生物被膜形成的影響作用研究報道較多,部分文獻研究報道了阿奇霉素對金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌等細菌生物被膜形成的抑制作用。1、文獻[1]《阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜的抑制作用》對阿奇霉素對金黃色葡萄球菌獨立因子和生物被膜的影響作了研究考察,表明阿奇霉素對金黃色葡萄球菌懸浮菌具有較好

20、的抗菌和殺菌活性,對生物被膜相對較弱,進一步驗證了阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜形成的影響,對生物被膜的形成具有較好的抑制作用。有助于治療由金黃色葡萄球菌的治療。2、論文[2]《阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子的干預作用及機制研究 》中,研究了阿奇霉素通過干預銅綠假單胞菌QS(密度感應系統(tǒng))的調(diào)控干預生物被膜的形成及抑制細菌毒力因子的產(chǎn)生。[1]邢明勛,《阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜的抑制作用》,中國藥科大學學報

21、,2012,43[2]簡麗娟,《阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子的干預作用及機制研究 》,廣西醫(yī)科大學,2011,3、文獻[3]《阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用》研究報道了阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用,結(jié)果表明未用阿奇霉素的硅膠片上較厚的生物被膜的形成,而應用阿奇霉素后可見生物被膜較對照組薄且有碎裂,且其變化與阿奇霉素的濃度相關(guān),結(jié)論示:阿奇霉素可能抑制銅綠假單胞菌生物被膜的形成,為臨床治療提供依據(jù)。本文

22、章顯示了阿奇霉素對生物被膜形態(tài)學變化的影響,如何將形態(tài)學改變定量未做解決。4、文獻[4]《阿奇霉素對氣管導管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜的影響》研究表明阿奇霉素對流感嗜血桿菌氣道導管早期生成生物被膜有一定的抑制作用。[3]徐莉莉,《阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用》,中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2005.4。15(8)[4]王瑛,《阿奇霉素對氣管導管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜的影響 》,重慶醫(yī)學,2016.1.45(1),5、文獻[5]回顧

23、分析我院 2006~2010 年確診的12例 DPB 患者的臨床及影像學資料,對該組患者進行隨訪,觀察治療前后臨床癥狀、血氣分析、影像學、肺功能的改善。 結(jié)果:入組患者 12 例,確定診斷 9 例,一般診斷 3 例。 男 7 例,女 5 例。年齡 42~73 歲,平均(51±13)歲。 從起病到確診時間 2 個月~8 年。隨訪時間(3.1±1.2)年。 所有病例均有咳嗽、咳痰、活動后氣促。 X 線胸片符合典型 D

24、PB 改變 7 例,HRCT 符合典型 DPB改變 12 例,均可見小葉中性型結(jié)節(jié),10 例(83.33%)可見外周型支氣管擴張,3 例(25.00%)可見縱隔淋巴結(jié)腫大。 12 例患者影像學均有鼻竇炎表現(xiàn)。 12 例患者肺功能檢查均表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙,其中 6 例(50.00%)伴有彌散性通氣功能障礙。治療后: FEV1 (一秒用力呼氣容積)均恢復到 80%以上。 治療前血氣分析提示呼吸衰竭Ⅰ型 2 例(16.67%),呼吸衰

25、竭Ⅱ型 2 例(16.67%),氧分壓(未吸氧)低于 80mmHg10 例(83.33%)。 治療后呼吸衰竭均得到糾正。 痰培養(yǎng)結(jié)果顯示銅綠假單胞菌感染 7 例(58.3%),肺炎克雷伯桿菌 2 例(16.7%)。 冷凝集試驗:12 例患者 10 例行冷凝集檢查,2 例陽性(20%)。 12 例患者中選用口服羅紅霉素 4例,口服阿奇霉素 8 例,平均服藥時間(8±5)個月。 治療后咳嗽、咳痰及活動后氣促癥狀均有不同程度改善

26、。 [5]蘭學立,《彌漫性泛細支氣管炎12例臨床分析》,中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志,2011.7.13(7),6、文獻[6]回顧性分析國內(nèi)文獻報道的34例患者和我院經(jīng)治的2例患者的臨床資料和診治結(jié)果。結(jié)果:36例患者中男性22例(61.1%),女性14例(38.9%),平均年齡52.7±18.5歲,確診時病程9.5±7.3年(2月-30

27、年)。就診地廣泛分布于我國14個省(直轄市)。主要臨床表現(xiàn)包括慢性咳嗽(36/36,100%)、咳痰(36/36,100%)、活動后呼吸困難(35/36,97.2%)、咯血或痰中帶血(7/36,19.4%)、濕噦音(36/36,100%)、杵狀指(15/36,41.7%)。32例有副鼻竇炎病史(88.9%)。在24例進行冷凝集試驗的患者中,12例(50.0%)滴度大于1:64;2例患者進行了人類白細胞抗原HLA-B54檢查,1例陽性

28、;28例描述了痰培養(yǎng)結(jié)果,17例(60.7%)為銅綠假單胞菌;所有患者都進行了胸部CT檢查,均表現(xiàn)為兩肺廣泛分布的小葉中心性小結(jié)節(jié),雙下肺顯著。19例患者接受了肺功能檢查,FEV1/FVC為56.4±10.7%、FEV1%pred為48.4±14.3%;32例進行了動脈血氣測定,PaO2為66.0±10.4mmHg,PaCO2為47.8±15.7mmHg;,4例患者有支氣管鏡活檢結(jié)果,表現(xiàn)為細

29、支氣管和細支氣管壁周圍淋巴細胞、漿細胞浸潤;27例患者曾被誤診為其他疾病,最常見被誤診的疾病是慢性支氣管炎(13/27,48.1%)、支氣管擴張(13/27,48.1%)、支氣管哮喘(6/27,22.2%)、粟粒型肺結(jié)核(4/27,14.8%);32例患者有治療情況描述,均使用十四或十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物(紅霉素11例,阿奇霉素16例,羅紅霉素5例),劑量都在0.3-0.6g/d之間,在治療3月-2年(平均6.2±4.9月

30、)后,16例(94.1%)患者癥狀明顯減輕、痰量減少,胸部影像學提示明顯好轉(zhuǎn),1例患者(5.9%)在半年后死亡。[ 6]俞颯,《彌漫性泛細支氣管炎36例臨床分析》,浙江大學:內(nèi)科學,2011(碩士論文),體外研究情況總結(jié),,,,,體外研究,醫(yī)用材料的材質(zhì)以及結(jié)構(gòu),被附著的微生物的種類和數(shù)量不同,人體血液性質(zhì)或其他體液的環(huán)境的差異,血液流速及動力學因素,插管裝置建立和使用時間的長短,,,體內(nèi)研

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