特發(fā)性肺纖維化201311

1、內(nèi) 容,概述特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）病因和發(fā)病機(jī)制診斷治療預(yù)后評價(jià),概述,IPF一種局限于肺部的慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì) 性肺炎，組織學(xué)和胸部HRCT特征性表現(xiàn)為 UIP，病因尚不明確，好發(fā)于老年人 —進(jìn)展性、致命性疾病，其生存率較低美國，患病率：14~42.7/10萬人口 年發(fā)病率6.8~16.3/10萬人口我國

2、，不詳 但臨床發(fā)現(xiàn)IPF病例呈明顯增多趨勢,概述,IPF的特征性病理類型是UIP —病變呈斑片狀分布，主要累及胸膜下外周肺腺泡或小葉 —鏡下表現(xiàn)為灶性間質(zhì)性炎癥、纖維化、蜂窩狀改變病因不明、發(fā)病機(jī)制不詳 確定診斷受限、缺乏有效藥物 平均生存期2~5年,一、病因方面的研究進(jìn)展,病因尚不十分清楚危險(xiǎn)因素： 吸煙—吸煙指數(shù)＞２０年包 環(huán)境暴露—金

3、屬粉塵、木塵 病毒感染—EB病毒 胃食管反流（GER）—微小吸入 遺傳易感性—家族性IPF,二、發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展,IPF發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚一種慢性或反復(fù)肺實(shí)質(zhì)炎癥的結(jié)果抗炎治療新近觀點(diǎn)認(rèn)為由于尚未明確的刺激導(dǎo)致肺泡上皮反復(fù)發(fā)生微小損傷后的異常修復(fù) —微小損傷的肺泡上皮 多種生長因子、趨化因子 誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增生 趨化循環(huán)纖維細(xì)胞到

4、肺臟損傷部位 刺激上皮基質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT） 導(dǎo)致瘢痕、蜂窩囊形成 促進(jìn)成纖維細(xì)胞和為肌成纖維細(xì)胞灶的形成 肌成纖維細(xì)胞增生分泌過量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM） —許多新的靶點(diǎn)治療藥物不斷進(jìn)入臨床試驗(yàn),,｛｝,,二、診斷方面的進(jìn)展,HRCT可以顯示UIP的特征性改變 診斷IPF的準(zhǔn)確性>90%（可以代替肺活檢）　—病變呈網(wǎng)格狀改變

5、、蜂窩狀改變　　伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張　—病變以胸膜下、基底部為主HRCT呈不典型改變、診斷不清楚、無手術(shù)禁忌癥　—考慮外科肺活檢,二、診斷方面的進(jìn)展,二、診斷方面的進(jìn)展,BALF/TBLB　—BALF表現(xiàn)為N、E增加　—TBLB取材太小　　不能做出病理診斷對于IPF無診斷意義血LDH、ESR、抗核抗體、RF可以輕度增高 但無特異性結(jié)締組織疾病相關(guān)自身抗體檢查有助于鑒別,二、診斷方面的進(jìn)展,IPF診斷

6、遵循標(biāo)準(zhǔn)　—排除其他已知原因ILD　?。殬I(yè)環(huán)境、藥物、結(jié)締組織?。　狧RCT表現(xiàn)為UIP型　—外科肺活檢表現(xiàn)為UIP型,二、診斷方面的進(jìn)展,IPF急性加重（acute exacerbation of IPF） —患者出現(xiàn)無已知原因可以解釋的病情加重 或急性呼吸衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、過去或現(xiàn)在診斷IPF 2、一月內(nèi)發(fā)生無法解釋的呼吸困難加重 3、氣體交換功能嚴(yán)重受損（低氧血癥加重）

7、4、出現(xiàn)新的肺部浸潤影 5、排除了肺部感染、肺栓塞、氣胸、心衰,三、治療方面進(jìn)展,藥物治療 1、糖皮質(zhì)激素 治療IPF的主要藥物 1999年，234例開胸肺活檢診斷IPF 回顧性評價(jià)顯示： —未經(jīng)治療和糖皮質(zhì)激素治療者生存率相似 2003年，Cochrane數(shù)據(jù)庫 分析15篇單用糖皮質(zhì)激素治療IPF的文章 —沒有

8、臨床證據(jù)證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素治療IPF有效,三、治療方面進(jìn)展,2、免疫抑制劑 硫唑嘌呤、常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療IPF一組27例 （潑尼松+硫唑嘌呤、潑尼松+ 安慰劑） 主要終點(diǎn)1年時(shí)，生存率及肺功能均無顯著性差異 一組43例 （環(huán)磷酰胺+低劑量潑尼松龍、高劑量潑尼松龍） 3年后，兩組患者生存狀況無顯著性差異,三、治療方面進(jìn)展,3、抗纖維化藥物 秋水仙堿、D-青霉胺一組26例（秋水

9、仙堿、潑尼松），12月治療失敗率、肺功能、生存率均無顯著差異一組56例（潑尼松、秋水仙堿+潑尼松、潑尼松+D-青霉胺、 D-青霉胺），隨訪5年肺功能、生存率均無顯著差異,三、治療方面進(jìn)展,4、抗氧化劑 N-乙酰半光氨酸（NAC）18例IPF患者，NAC600mg×3/d，12周 —肺功能指數(shù)改善顯著一組155例（77例 NAC+潑尼松+硫唑嘌呤、 78例潑尼

10、松+硫唑嘌呤+安慰劑） —主要終點(diǎn)FVC無顯著變化 —3藥聯(lián)合組增加死亡和住院風(fēng)險(xiǎn),三、治療方面進(jìn)展,5、吡啶酮類化合物 吡非尼酮（pirfenitone） —具有抗炎、抗氧化、抗纖維化作用一項(xiàng)107例 （2:1分為吡非尼酮1800mg/d、安慰劑組）一項(xiàng)344例 （1:1分為吡非尼酮2403mg/d、安慰劑組）2組結(jié)果，吡非尼酮可減少FVC下降、延長PFS時(shí)間 在

11、一定程度上減慢肺功能惡化 或降低急性加重頻率,三、治療方面進(jìn)展,6、其他 干擾素-γ1b 抗凝劑（華法林） 他汀類（辛伐他?。?內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦，bosentan） 磷酸二酯酶-5抑制劑（西地那非）等 —臨床實(shí)驗(yàn)并未見到令人振奮的結(jié)果,三、治療方面進(jìn)展,2011年ATS/ERS/JRSALAT 聯(lián)合制定的IPF治療指南循證醫(yī)學(xué)的資料尚無證實(shí)有特效治療IPF的藥物強(qiáng)不推薦 —單用糖

12、皮質(zhì)激素 —糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑、 —糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑+N-乙酰半胱氨酸 —干擾素-γ1b —華法林治療,三、治療方面進(jìn)展,弱不推薦 （多數(shù)患者不應(yīng)當(dāng)使用，少數(shù)患者可能是合理選擇）NAC+硫唑嘌呤+糖皮質(zhì)激素單用NAC —不良反應(yīng)小、期待PANTHER-IPF的最終結(jié)果吡非尼酮 —目前唯一被部分國家批準(zhǔn)用于IPF治療藥物 （2008年日本、2011年歐盟、2

13、011.9我國SFDA）,三、治療方面進(jìn)展,對于IPF急性加重 目前多采用較大劑量糖皮質(zhì)激素治療 —尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)非藥物治療 —進(jìn)行肺康復(fù)訓(xùn)練 —靜息狀態(tài)下，PaO2<55mmHg應(yīng)給予長程氧療一般不推薦使用有創(chuàng)機(jī)械通氣 治療IPF所致的呼吸衰竭,三、治療方面進(jìn)展,肺移植 —治療IPF最有效方法，合適的患者應(yīng)積極推薦并發(fā)癥治療 —存在GER —存在肺動脈高壓

14、對癥治療 —減輕患者咳嗽、呼吸困難、焦慮，提高生活質(zhì)量加強(qiáng)患者教育與自我管理 —吸煙者戒煙 —預(yù)防肺部感染,四、自然病程與預(yù)后,中位生存期2~3年，個(gè)體差異較大 —大多數(shù)患者表現(xiàn)為緩慢、逐步、可預(yù)見的 肺功能下降 —少數(shù)在病程中反復(fù)出現(xiàn)急性加重 —極少數(shù)患者呈快速進(jìn)展影響患者預(yù)后的因素 —呼吸困難、肺功能下降 HRCT纖維化和蜂窩樣改變的程度 6MWT等