新版gmp實驗室認證檢查

1、GMP實驗室認證現(xiàn)場檢查,,,2,內容介紹,藥品GMP認證現(xiàn)場檢查是整個藥品GMP認證過程的重要環(huán)節(jié)。在有限的人員、有限的時間、有限的手段的前提下，怎樣高質量的完成現(xiàn)場檢查任務，客觀公正的評價企業(yè)的質量管理體系，全面系統(tǒng)的評價企業(yè)實施GMP的情況，特別是新版GMP 2011.3.1頒布以后，檢查員必須講究檢查方法和技巧，在充分理解新版規(guī)范的實質，提高現(xiàn)場檢查效率和檢查質量。同時企業(yè)更要學習領會新規(guī)范的根本要素，積極準備新標的實施。,下面

2、結合本人的一些認證實踐，介紹一些近幾年國內外 參觀檢查經驗，同時和大家一起探討一些實驗室的現(xiàn)場檢查的方法和技巧。,質量的定義實驗室管理基本內容幾個術語檢驗的要素檢查的著眼點檢查依據(jù)檢查的技巧與案例分析,,5,,產品（藥品）的質量維護貫穿整個生命周期與藥品質量相關的屬性始終與臨床試驗所用樣品相一致,符合性質量它以“符合”現(xiàn)行標準的程度作為衡量依據(jù) 適用性質量 它是以適合顧客需要的程度作為衡量的依據(jù) IS

3、O的定義質量是—組固有特性滿足要求的程度 ICH的定義International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use 應符合患者、健康專家、監(jiān)管部門（包括符合批準的法規(guī)文件）和其他內部外部客戶的需求,,7,質量的定義,安全防止污染和交叉污染符合標準有效符

4、合標準臨床效果可控合法,,8,藥品質量,,,,質量的定義實驗室管理基本內容幾個術語檢驗的要素檢查的著眼點檢查依據(jù)檢查的技巧與案例分析,,9,今天的內容,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,10,實驗室的基本流程,樣品測試物料:原料、輔料、包裝材料中控樣品產品環(huán)境監(jiān)測樣品驗證樣品穩(wěn)定性試驗樣品臨床樣品……,,11,實驗室的工作內容,實驗室也是車間！,監(jiān)控人員監(jiān)督測試流程被有效實施和管理對實驗室流程實施有效管理

5、定義職責、方法和計劃批準偏差、計劃、方法規(guī)程和設施規(guī)程確保將質量標準、計劃和操作規(guī)程納入質量管理體系,,12,實驗室人員職責,管理人員監(jiān)督實驗室流程被有效實施和管理制定樣品接收規(guī)程確保試劑、標準品和設備的使用和控制制定實驗結果的評估批準規(guī)程評估批準實驗結果決定實驗多余樣品的處置,,13,實驗室人員職責,操作人員確保實驗條件按操作規(guī)程操作報告不合格及異常情況保留樣品、試液和標樣直至實驗結果被批準報告所有實驗結果，

6、并保留所有實驗數(shù)據(jù),,14,實驗室人員職責,準確度精密度誤差偏差,,15,術語,測量結果與測量真值之間一致的程度準確度的高低常以誤差的大小來衡量。即誤差越小，準確度越高；誤差越大，準確度越低。,,16,準確度,準確度,,17,在相同條件下n次重復測定結果彼此相符合的程度。精密度的大小用偏差表示，偏差越小說明精密度越高。,,18,精密度,精密度,,19,測量誤差（絕對誤差）測量結果減去被測量的真值所得的差相對誤差測量誤差除

7、以被測量的真值所得的商,,20,誤差,隨機誤差測量結果與在重復性條件下，對同一被測量進行無限多次測量所得結果的平均值之差（多次測量可以減少隨機誤差）系統(tǒng)誤差在重復性條件下，對同一被測量進行無限多次測量所得結果的平均值與被測量的真值之差，稱為系統(tǒng)誤差,,21,誤差,標準偏差相對標準偏差,,22,偏差,,,質量的定義實驗室管理基本內容幾個術語檢驗的要素檢查的著眼點檢查依據(jù)檢查的技巧與案例分析,,23,今天的內容,人

8、檢驗員、實驗室管理人員機檢驗設備物試劑、溶劑、標準（對照）品、培養(yǎng)基、容器具（試管、滴定管等）法標準、操作規(guī)程、記錄環(huán)實驗條件 行 行動 實施,,24,檢驗的要素,,主觀因素檢驗人員客觀因素供試品環(huán)境設施、設備試劑（包括：標準品、對照品、試液、滴定液、培養(yǎng)基等）操作程序,,26,影響因素,法規(guī)《藥品管理法》及相關法規(guī)《藥品生產質量管理規(guī)范》及評定標準《中國藥典》

9、等相關標準《中國藥典》凡例和附錄中的相關規(guī)定企業(yè)標準 行業(yè)標準 食品標準 化學標準 等,,27,相關法規(guī)要求,第二十四條 與藥品生產、質量有關的所有人員都應經過培訓，培訓的內容應與每個崗位的要求相適應。除進行本規(guī)范理論和實踐的基礎培訓外，還應有相關法規(guī)、相應崗位的職責、技能培訓和繼續(xù)培訓，繼續(xù)培訓的實際效果應定期評估。—《藥品生產質量管理規(guī)范》,,28,人員,質量檢驗人員基本素質實事求是、認真負責的工作態(tài)度基礎理論知識實際操

10、作技能人員的GMP意識 管理意識,,29,人員,基礎理論知識分析方法的基本原理化學分析光譜分析色譜分析誤差概念藥品檢驗的一般規(guī)則藥典凡例藥典附錄…,,30,人員,實際操作技能基本技能實驗室設施、設備使用滴定管、移液管的使用HPLC、GC、UV、IR等實驗室設施、設備清潔、保養(yǎng)玻璃器皿的清潔儀器的保養(yǎng)…熟練技巧,,31,人員,認識理解掌握,,32,檢驗的基本規(guī)則,,33,“凡例”是解釋和正確使用

11、《中華人民共和國藥典》進行質量檢定的基本指導原則，并把與正文、附錄及質量檢定有關的共性問題加以規(guī)定，避免在全書中重復說明?！胺怖敝械挠嘘P規(guī)定同樣具有法定的約束力。,,34,藥典凡例,試驗中供試品與試藥等“稱重”或“量取”的量，均以阿拉伯數(shù)碼表示，其精確度可根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)位來確定，如稱取“0.1g",系指稱取重量可為0.06-0.14g;稱 取“2g",系指稱取重量可為1.5-2.5g;稱取“2.0g",

12、系指稱取重量可為1.95-2.05g;稱 取"2.00g"，系指稱取重量可為1.995-2.005g。規(guī)定“精密稱定”時，系指稱取重量應 準確至所取重量的千分之一；,,35,“凡例”中“精確度”部分內容,規(guī)定“稱定”時，系指稱取重量應準確至所取重量的百分 之一；規(guī)定“精密量取”時，系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管 的精度要求；規(guī)定“量取”時，系指可用量筒或按照量取體積的有效數(shù)位選用量具。取 用量為“

13、約”若干時，系指取用量不得超過規(guī)定量的±10％。,,理論培訓操作技能培訓培養(yǎng)檢驗人員對潛在問題的敏感性出現(xiàn)問題的協(xié)調機制 協(xié)調能力 協(xié)調效果,,37,培訓,理論考核實際操作能力的考核針對具體產品的檢驗方法進行考核檢驗人員的GMP意識 管理意識,,38,考核,某液體制劑采用HPLC測定含量配制空白溶液、精密加入至標示量范圍內的原料藥，作為測試樣品（被考核人員不知道具體的含量）由被考核人員按照規(guī)程進行測定。根據(jù)測

14、試結果與樣品實際濃度進行比較，評價被考核人員的能力。每一類的測試均應分別進行測試，考核,,39,舉例（盲樣考核）,實驗環(huán)境控制溫度試驗時的溫度，未注明者，系指在室溫下進行；溫度高低對試驗結果有顯著影 響者，除另有規(guī)定外，應以25℃±2℃為準 濕度對設備和試驗有顯著影響時應適當控制實驗室濕度,,40,實驗設施、設備,目的可靠追溯,,41,實驗設施、設備,確認校準記錄維護使用記錄,,42,管理基本要求,定期校

15、準使用前確認天平按照儀器規(guī)定進行自校和外校相關儀器的配套設備的性能確認【天平的打印機 色譜的處理機】,,43,檢驗設備的校準,為了保證測量設備準確可靠,,44,校準的目的,紫外分光光度計：除應定期對所用的儀器進行全面校正檢定外，還應于測定前校正測定波長 波長校準吸收度雜散光紅外分光光度計：用聚苯 乙烯薄膜(厚度約為0.05mm)校正儀器,45,藥典對部分設備校驗規(guī)定,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,46,,47,用聚苯乙烯薄膜

16、(厚度約為0.04mm)校正儀器，繪制其光譜，用3027cm-1、2851cm-1、1601cm-1、1028cm-1、907cm-1處的吸收峰對儀器的波數(shù)進行校正。傅里葉變換紅外光譜儀在3000cm-1附近的波數(shù)誤差應不大于±5cm-1以內，在1000cm-1附近的波數(shù)誤差應不大于±1cm-1。儀器的分辨率要求在3110～2850cm-1范圍內應能清晰地分辨出7個峰，峰2851cm-1與谷2870cm-1吸收帶的

17、分辨深度不小于18％透光率，峰1583cm-1與谷1589cm-1吸收帶的分辨深度不小于12％透光率。儀器的標稱分辨率，除另有規(guī)定外，應不低于2cm-1。,溶出度儀除儀器的機械性能應符合規(guī)定外，還應使用校正片校正儀器，按照校正片說明書進行操作，試驗結果應符合校正片的規(guī)定色譜儀系統(tǒng)適應性理論塔板數(shù)分離度重復性,,48,藥典對部分設備校驗規(guī)定,目的追溯OOS調查控制檢驗工作防止不按規(guī)定進行復試的行為提高工作效率,上海萬

18、逸醫(yī)藥科技有限公司,49,樣品管理,登記編號檢查保存留樣分發(fā),,50,樣品管理,？,目的追溯性有效性,,51,試劑管理,選用適宜的試劑配制記錄試劑名稱試劑批號配制過程配制量標簽內容完整儲存條件和使用期限,,52,管理基本要求,標定滴定液用基準試劑； 制備滴定液可采用分析純或化學純試劑，但不經標定直接按稱重計算濃度者， 則應采用基準試劑； 制備雜質限度檢查用的標準溶液，采用優(yōu)級純或分析純試劑； 制備

19、試液與緩沖液等可采用分析純或化學純試劑。 ——藥典“附錄”規(guī)定,,53,試劑選用原則,參照藥典附錄的規(guī)定,54,試液的儲存條件和使用期限,記錄目的追溯真實地、完整地反映檢驗過程提示,,55,檢驗記錄,如何真實、完整地反映過程？6801批生產記錄應及時填寫、字跡清晰、內容真實、數(shù)據(jù)完整，并由操作人及復核人簽名。6802批生產記錄應保持整潔、不得撕毀和任意涂改；更改時，應在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辨認。,,56,檢驗記錄,原始

20、真實完整可追溯,,57,管理目標,控制收發(fā)記錄編號，計數(shù)發(fā)放加強內部監(jiān)管,,58,關鍵點,降低發(fā)生差錯概率的有效手段檢驗人的職責復核人的職責、資質審核人的職責、資質關鍵—認真負責,,59,檢驗、復核、審核制度,記錄、數(shù)據(jù)完整、真實公式正確計算準確偏差符合要求過程規(guī)范運用標準正確,60,復核、審核要點,及時準確,,61,報告系統(tǒng),質量的定義實驗室管理基本內容幾個術語檢驗的要素檢查的著眼點檢查依據(jù)檢

21、查的技巧與案例分析,,,今天的內容,我們要確認企業(yè)實驗室的能力能會不會力做不做綜合效果,,,檢查的著眼點,符合性一致性真實性,,,檢查的目的？,檢驗是生產工藝的一個組成部分檢驗結果是生產工藝的反饋通過檢驗以確認生產過程是否存在可測量的偏差,,65,檢驗與生產工藝的關系,,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,66,,,質量的定義實驗室管理基本內容幾個術語檢驗的要素檢查的著眼點檢查依據(jù)檢查的技巧與案例分析,,67,今天

22、的內容,法規(guī)《藥品管理法》及相關法規(guī)《藥品生產質量管理規(guī)范》2010版 評定標準 審計模板《中國藥典》等相關標準《中國藥典》凡例和附錄中的相關規(guī)定,,68,檢查依據(jù),第24條 與藥品生產、質量有關的所有人員都應經過培訓，培訓的內容應與每個崗位的要求相適應。除進行本規(guī)范理論和實踐的基礎培訓外，還應有相關法規(guī)、相應崗位的職責、技能培訓和繼續(xù)培訓，繼續(xù)培訓的實際效果應定期評估。第25條 高污染風險區(qū)（如：高活性、高毒性、傳染性、高致

23、敏性物料的生產區(qū)）工作的人員應接受專門的培訓。第26條 在培訓過程中，應特別注重質量保證概念的理解和施實。,,69,GMP對于實驗室的有關要求-人員,第64條 質量控制實驗室、中藥標本室通常應與生產區(qū)分開，生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應彼此分開，無菌檢查實驗室、微生物限度檢查實驗室、抗生素效價檢測實驗室、陽性對照實驗室也應彼此分開。 第65條 實驗室的設計應確保其適用于預定的用途。實驗室應有足夠的空間以避免混淆和交叉污

24、染，同時應有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄保存。第66條 必要時，應設置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動、潮濕等或其它外界因素的干擾。 第67條 處理生物或放射性樣品等特殊物品的實驗室應符合特殊要求。 第68條 實驗動物房應與其它區(qū)域嚴格分開，其設計、建造應符合國家有關規(guī)定，并設有專供動物進入的通道以及空氣處理設施。,,70,GMP對于實驗室的有關要求-設施,第三十五條 用于生產和檢驗的儀器

25、、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應符合生產和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。第三十七條 生產、檢驗設備均應有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。,71,GMP對于實驗室的有關要求-設備,第五十八條 產品的生產工藝及關鍵設施、設備應按驗證方案進行驗證。當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發(fā)生改變時，以及生產一定周期后，應進行再驗證。,,72,GMP對于實驗室的有關要求-驗證,第六十三

26、條 產品質量管理文件主要有：藥品的申請和審批文件；物料、中間產品和成品質量標準及其檢驗操作規(guī)程；產品質量穩(wěn)定性考察；批檢驗記錄。,,73,GMP對于實驗室的有關要求-文件,批檢驗記錄,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,74,新版GMP第二百二十三條 5.檢驗記錄至少應包括以下內容：(1)物料或產品的名稱、劑型、規(guī)格、供貨批號或生產批號，必要時注明供應商和生產商（如不同）的名稱或來源；(2)依據(jù)的質量標準和檢驗操作規(guī)程；(3)

27、檢驗所用的儀器或設備的型號和編號；(4)檢驗所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號、對照品或標準品的來源和批號；(5)檢驗所用動物的相關信息；(6)檢驗過程，包括對照品溶液的配制、各項具體的檢驗操作、必要的環(huán)境溫濕度；(7)檢驗結果，包括觀察情況、計算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗報告編號；(8)檢驗日期；(9)檢驗人員的簽名和日期；(10)檢驗、計算復核人員的簽名和日期。,第七十四條 藥品生產企業(yè)的質量管理部門應負責藥品生產全過程

28、的質量管理和檢驗，受企業(yè)負責人直接領導。質量管理部門應配備一定數(shù)量的質量管理和檢驗人員，并有與藥品生產規(guī)模、品種、檢驗要求相適應的場所、儀器、設備。,,75,GMP對于實驗室的有關要求-質量管理,第七十五條 質量管理部門的主要職責：制定和修訂物料、中間產品和成品的內控標準和檢驗操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度；制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品(或對照品)、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法；決定物料和中間產品的使用；審核成品

29、發(fā)放前批生產記錄，決定成品發(fā)放；審核不合格品處理程序；對物料、中間產品和成品進行取樣、檢驗、留樣，并出具檢驗報告；監(jiān)測潔凈室(區(qū))的塵粒數(shù)和微生物數(shù)；評價原料、中間產品及成品的質量穩(wěn)定性，為確定物料貯存期、藥品有效期提供數(shù)據(jù)；制定質量管理和檢驗人員的職責。,,76,GMP對于實驗室的有關要求-質量管理,制定檢驗用設備、儀器、試劑、試液、標準品(或對照品)、滴定液、培養(yǎng)基、實驗動物等管理辦法；,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,77,第

30、二百六十條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌試劑和培養(yǎng)基應從可靠的供應商處采購，必要時應對供應商進行評估。應有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時，應在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標注接收日期。應按照相關規(guī)定或使用說明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應對試劑進行鑒別或其它檢驗。試液和已配制的培養(yǎng)基應標注配制批號、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應標注有效期及特

31、殊貯存條件。標準液、滴定液還應標注最后一次標化的日期和校正因子，并有標化記錄。,5,應有檢驗所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應記錄。6,檢定菌應有適當?shù)臉俗R，內容至少包括菌種名稱、編號、代次、傳代日期、傳代操作人。7,檢定菌應按規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時間不應對檢定菌的生長特性有不利影響。8,每次配制的培養(yǎng)基使用時均應進行無菌性和靈敏度檢查，并有相關記錄。應有培養(yǎng)基使用的記錄。,,檢驗結果超標

32、調查質量控制實驗室應建立檢驗結果超標調查的操作規(guī)程。任何檢驗結果超標都必須按照操作規(guī)程進行完整的調查，并有相應的記錄。,,79,新版GMP主要增加內容,OOS不符合標準的結果（Out-of-specification）,,80,OOS調查,分析操作誤差(包括設備/儀器、設施、分析員、樣品、測試步驟等引起) 與工藝無關/生產操作人員誤差與工藝有關/生產工藝誤差。,,81,OOS產生的原因,確認發(fā)生的原因檢驗生產糾正與改進CA

33、PA,,82,OOS調查的目的,檢驗原始記錄完整真實可追溯人員經過培訓具備相當?shù)睦碚摶A和實際操作水平調查程序和記錄科學嚴謹完整,,83,調查的基礎,實驗室調查深入調查,,84,調查的基本步驟,,85,上海萬逸醫(yī)藥科技有限公司,86,到了實驗室看什么？怎么看？勤問勤記動態(tài)檢查!,,87,檢查的技巧,很重要,色譜技術：色譜技術的聯(lián)合（柱前衍生。柱后衍生。超高壓色譜 超高壓色譜 蒸發(fā)光散射檢測器 電噴霧檢測器

34、）中低壓液液純化系統(tǒng)。固相萃取器全自動全時溶出儀氣相色譜-質譜連用 液相色譜-質譜連用紅外光譜儀（快檢的發(fā)展近紅外光譜儀的應用）薄層掃描儀的復合應用,對新技術的了解，有助于管理理念的提高,質譜儀器發(fā)展電偶合等離子質譜儀ICP（對多種金屬元素敏感）和微波硝解儀聯(lián)合運用.滲透壓測定儀原子吸收儀的發(fā)展升級原子熒光議微生物全自動視頻系統(tǒng)全自動細菌鑒定儀（非標準菌株）旋轉黏度儀熱重分析儀差熱分析儀（測定不同介質中的水分）,