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1、危重癥中白蛋白的應(yīng)用——兩難中的選擇,東莞市人民醫(yī)院ICU科安曙光,白蛋白的前世今生,白蛋白是血漿中含量最高的蛋白質(zhì),平均分子量69000道爾頓,由585個(gè)氨基酸組成, 占血漿總蛋白的50%~60%,循環(huán)中半衰期為18~20天。臨床使用的人血白蛋白是的一種天然血液制品,是乙肝疫苗免疫健康人的血漿或血清,經(jīng)低溫乙醇法分離純化,并經(jīng)60度10小時(shí)加溫滅活病毒后制成。,,白蛋白的合成:白蛋白在肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成后分泌到細(xì)胞表面。白蛋白的合
2、成受( 1 )血漿膠體滲透壓;( 2 )細(xì)胞因子;( 3 )營(yíng)養(yǎng)底物;( 4 )代謝激素等因素的影響。白蛋白的降解:白蛋白降解部位尚不清楚,可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)。通常白蛋白的降解率相當(dāng)?shù)停刻煜喈?dāng)于大約 3% ,分解速度依賴血漿濃度,其分解過(guò)程是隨機(jī)的。,,血清白蛋白的功能是:( 1 )維持血漿膠體滲透壓,血管內(nèi)的白蛋白,產(chǎn)生約 80% 的血漿膠體滲透壓( 27mmHg )。( 2 )轉(zhuǎn)運(yùn)血中各種物質(zhì):內(nèi)源性的如膽紅素、脂肪酸等
3、,外源性的包括各種藥物,低白蛋白血癥時(shí),這些藥物的代謝動(dòng)力學(xué)將發(fā)生改變。,,很多臨床觀察提示不論是急性或慢性疾病,血清白蛋白水平的降低往往預(yù)示著病人的預(yù)后不良。一項(xiàng)隊(duì)列研究的系統(tǒng)回顧數(shù)據(jù)顯示,血清白蛋白水平每下降2.5 g/L,病人發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加24%~56%。從某種程度上說(shuō),血清白蛋白水平被作為判斷預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。,所以低白蛋白血癥時(shí)給予外源性白蛋白,提高患者血清白蛋白水平,成為以前治療營(yíng)養(yǎng)不良的主要手段。時(shí)至今日,在臨床工作中
4、還是有很多醫(yī)師抱守這個(gè)觀點(diǎn),將白蛋白作為營(yíng)養(yǎng)藥物使用。,,然而,80年代末有研究者通過(guò)氨基酸分析發(fā)現(xiàn),白蛋白有584個(gè)氨基酸殘基,所含氨基酸的組成中,谷氨酸、天門(mén)冬氨酸、賴氨酸及精氨酸較多,而人體必須的氨基酸如色氨酸和異亮氨酸則缺乏,所含必需氨基酸比例十分不均衡。白蛋白輸入人體并分解后,重新合成蛋白質(zhì)的再利用率相當(dāng)?shù)?,反而促進(jìn)自身蛋白質(zhì)的分解。因此現(xiàn)在認(rèn)為白蛋白并不適合作為營(yíng)養(yǎng)蛋白。,而且由于白蛋白的血漿半衰期約為18-21 天,人體僅
5、能利用降解而成的氨基酸,當(dāng)日輸入的白蛋白并不能發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)作用。對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的患者,寄希望于輸入外源性白蛋白糾正低蛋白血癥,只能在檢驗(yàn)結(jié)果上帶給醫(yī)師某種“成就感”,而對(duì)于糾正患者營(yíng)養(yǎng)失衡狀態(tài)本身,無(wú)異于緣木求魚(yú)。因此,2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布將白蛋白從營(yíng)養(yǎng)不良治療基本藥物目錄中剔出。,但白蛋白的處方用量卻呈逐年遞增趨勢(shì)。產(chǎn)生這種趨勢(shì)的部分原因在于,人們發(fā)現(xiàn)白蛋白在維持人體血管內(nèi)膠體滲透壓(COP)方面的重要作用。COP主要靠白蛋白
6、、球蛋白和纖維蛋白維持,而白蛋白在COP中起的作用約占80 %。在各種原因?qū)е碌牡桶椎鞍籽Y時(shí)(如肝硬化或腎臟疾?。?,COP下降,體液向組織間隙和第三間隙擴(kuò)散,形成組織水腫和胸、腹水。多項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明,無(wú)論對(duì)于門(mén)診還是住院患者,長(zhǎng)期輸入外源性白蛋白可以提高COP,提高慢性肝臟疾病患者的生存率。,,另一方面,白蛋白處方量增加還與危重癥與液體復(fù)蘇中使用增加有關(guān)。在美國(guó)約25 %的白蛋白是用于急性低血容量(如手術(shù)失血、創(chuàng)傷出血) 患者,
7、約12 %的白蛋白用于其它原因的低血容量(如感染) 。循環(huán)內(nèi)的每克白蛋白可結(jié)合18ml水,以5%白蛋白滲液靜脈輸注后,15分鐘內(nèi)可將3.5倍體積的水份吸入血循環(huán)。,,因此,它是一種療效極好的血容量擴(kuò)充劑,對(duì)低血容量患者可迅速擴(kuò)容維持心搏出量,在搶救急性創(chuàng)傷性、出血性休克等重?;颊邥r(shí)效果顯著,有人工膠體液無(wú)法比擬的運(yùn)輸(膽紅素、游離脂肪酸) 功能和與陰離子、陽(yáng)離子、活性或有毒的游離物質(zhì)可逆結(jié)合的能力,同時(shí)也是自由基清除劑。因此,在液體復(fù)蘇
8、時(shí),白蛋白常常作為膠體溶液的首選,處方量逐年增加。,人們發(fā)現(xiàn),多種類型的危重病患者,包括大手術(shù)后、創(chuàng)傷、感染和急性胰腺炎患者,都廣泛存在低白蛋白血癥。白蛋白快速?gòu)难軆?nèi)向血管外分布與丟失是危重病早期白蛋白快速下降的重要原因。這主要是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增加所造成的。在嚴(yán)重疾病狀態(tài)下,血管內(nèi)皮通道開(kāi)放,白蛋白滲漏到組織間隙中。正常的跨毛細(xì)血管滲漏率在感染性休克患者可增加300%,在心臟手術(shù)后的患者也可增加100%。血管外的白蛋白也
9、可以進(jìn)入到不能發(fā)生交換的部位,如腸壁以及手術(shù)或創(chuàng)傷的傷口。,,在慢性感染患者或外科應(yīng)激患者內(nèi)穩(wěn)態(tài)相對(duì)穩(wěn)定的階段,白蛋白合成減少和分解增加則成為低白蛋白血癥的主要原因。在危重病情況下白蛋白的合成數(shù)量減少,合成速度也會(huì)顯著改變。在急性期反應(yīng)中,細(xì)胞因子(白介素-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)可以降低白蛋白基因的轉(zhuǎn)錄。營(yíng)養(yǎng)尤其是蛋白質(zhì)的攝入不足可以使得問(wèn)題更為復(fù)雜。持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致白蛋白合成的長(zhǎng)期抑制。在合成減少的同時(shí),白蛋白的
10、分解卻在增加。有報(bào)道,接受全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持的外科重癥患者,其白蛋白的半衰期僅為5~11天,與通常認(rèn)為的18-21天相差甚遠(yuǎn)。,,如上所述,危重癥患者常常呈現(xiàn)頑固性低白蛋白血癥,而后者就如同一把達(dá)摩克利斯之劍懸于危重癥患者之上。 Mangialardi等總結(jié)北美7 個(gè)ICU 的資料表明,低白蛋白血癥與ARDS 的發(fā)生率和病死率顯著相關(guān)。根據(jù)一項(xiàng)隊(duì)列研究所做的分析,危重癥患者血清白蛋白濃度每下降2.5g/L,可增加24%-26%的死亡危險(xiǎn)
11、,調(diào)整了危險(xiǎn)因素和基礎(chǔ)疾病以后,這種危險(xiǎn)依然存在。,,從Medline、Cochrane Library和EMBASE 等數(shù)據(jù)庫(kù)收集到71份組群研究提示:血清白蛋白濃度與患者的預(yù)后和病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。血漿白蛋白低于25 g/L的危重病人并發(fā)癥發(fā)生率將提高4倍,病死率升高6倍。絕大部分危重病人死亡前的血漿白蛋白都難糾正至正常水平。因此有醫(yī)師認(rèn)為,血漿白蛋白含量不僅僅是病人的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo),更重要的是危重病人并發(fā)癥和死亡率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。,,
12、鑒于上述大量臨床觀察數(shù)據(jù),絕大多數(shù)臨床醫(yī)師看到檢驗(yàn)結(jié)果回報(bào),提示自己的患者有低蛋白血癥時(shí),最直接的線性思維就是補(bǔ)充白蛋白——缺什么補(bǔ)什么——這似乎是天經(jīng)地義的事情。但我們的努力真的有效嗎?,,1990年Foley首先對(duì)此提出了質(zhì)疑:盡管多數(shù)研究表明危重病患者的病死率與白蛋白水平呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系,但它是危重癥的結(jié)果,還是危重的原因,抑或是因果交織?是否就意味著補(bǔ)充白蛋白能夠改變他們命懸一線的危境?隨后的一些列研究似乎打碎了人們心中“皇
13、帝新衣”的童話。爭(zhēng)論由此開(kāi)始并持續(xù)至今。,紛爭(zhēng)中的選擇,Foley等人將40例低白蛋白血癥(25g/L,而對(duì)照組則僅予以常規(guī)治療。結(jié)果提示無(wú)論是死亡率、住院日、ICU停留日還是機(jī)械通氣時(shí)間,兩組患者均無(wú)明顯差異。說(shuō)明其昂貴的價(jià)格卻不能帶來(lái)相應(yīng)的成本/效益比。,,隨后,Golub和Rubin也得到相似的研究結(jié)果。但是由于他們所做研究的樣本量較少且為單中心研究,結(jié)果可信性飽受攻擊。,,1998年英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(BMJ)發(fā)表了回顧性文獻(xiàn)——“對(duì)
14、危重病人使用白蛋白:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)回顧”。文章認(rèn)為:沒(méi)有證據(jù)證明給予白蛋白可降低包括低血容量、燒傷或低白蛋白血癥等危重病人的死亡率。相反,強(qiáng)烈提示其可增高死亡率。,,因此對(duì)危重病人使用白蛋白應(yīng)立即給予重新審視,而且只限于在嚴(yán)格指導(dǎo)下的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用。由此掀起的軒然大波,使危重癥患者是否使用白蛋白的爭(zhēng)論進(jìn)入白熱化。有批評(píng)者指出該文章的結(jié)論有過(guò)分夸大之嫌;也有人認(rèn)為該結(jié)論僅僅是由統(tǒng)計(jì)學(xué)家過(guò)分依賴數(shù)字得出,而沒(méi)有考慮臨床實(shí)際;更有作者
15、認(rèn)為這樣的總結(jié)性文章對(duì)于未來(lái)的治療毫無(wú)指導(dǎo)意義。,,這些爭(zhēng)論其實(shí)反映了某些臨床醫(yī)師的一種心態(tài),人血白蛋白用于重癥創(chuàng)傷患者已有半個(gè)多世紀(jì)的歷史,但新近分析結(jié)果顯示其應(yīng)用卻使相對(duì)死亡危險(xiǎn)性增加,難道我們一貫采取的治療是錯(cuò)誤的?難道對(duì)于低白蛋白血癥患者補(bǔ)充白蛋白是錯(cuò)誤的?這的確有些讓人難解接受。歷史往往有其重復(fù)性。,,1990年以前,許多臨床醫(yī)生并不相信那些顯示在心肌梗塞后,預(yù)防性使用抗心律失常藥物會(huì)增加死亡率的結(jié)論,直到這個(gè)事實(shí)被CAST試
16、驗(yàn)肯定。10 余年過(guò)去了,由于觀念更新而摒棄使用這些藥物在美國(guó)所避免病人過(guò)早死亡的人數(shù),超過(guò)越南戰(zhàn)爭(zhēng)中死亡的美國(guó)士兵。平息爭(zhēng)論最好的方式就是用像CAST試驗(yàn)一樣設(shè)計(jì)良好、充分有力的對(duì)照試驗(yàn)來(lái)解答是否糾正低蛋白血癥是有益的問(wèn)題,提出補(bǔ)充療法的真正合理機(jī)制。,,2004年,具有劃時(shí)代意義的“白蛋白和生理鹽水在容量復(fù)蘇中的比較研究(SAFE)”發(fā)表,它觸及到了重癥監(jiān)護(hù)治療中最基本也是最具爭(zhēng)議的問(wèn)題。這項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)主要在澳大
17、利亞和新西蘭完成,包括16個(gè)ICU的6997名患者。在為期28天的時(shí)間里,3500名患者接受生理鹽水治療,3497名患者接受4%白蛋白治療;兩組患者的基本背景相似。,,結(jié)果顯示 ,兩組死亡率;ICU住院的平均時(shí)間 ;新出現(xiàn)的單個(gè)器官和多器官衰竭的病人數(shù) ;機(jī)械通氣時(shí)間;腎臟替代治療時(shí)間均無(wú)差異。進(jìn)一步根據(jù)不同的基礎(chǔ)病癥亞組觀察,提示在創(chuàng)傷病人似乎生理鹽水組病死率稍低,而在嚴(yán)重感染組則傾向于白蛋白組有較低的病死率;但由于各組的病例數(shù)較少,
18、尚不能作出結(jié)論。,,也有作者提出異議,從臨床實(shí)踐的角度觀察,SAFE研究沒(méi)有出現(xiàn)白蛋白的相關(guān)損害,并未遵循既有病理生理學(xué)原理和有益的基礎(chǔ)上使用(并沒(méi)有使用20%-25%的高濃度白蛋白)。批評(píng)者繼續(xù)指出,這種濃度上的差異可能導(dǎo)致白蛋白滲透壓和非滲透壓的生物學(xué)特性問(wèn)題。同時(shí),如果考慮到滲透壓,滴注速度也是一個(gè)影響預(yù)后的變量。,,盡管如此,F(xiàn)ink 仍然飽含熱情的對(duì)其評(píng)價(jià):SAFE試驗(yàn)應(yīng)被視為危重病研究領(lǐng)域的里程碑。在此之前,危重癥領(lǐng)域的臨床
19、研究大約有一半入選患者少于100人,而多中心參與不到10%。是SAFE改變了這一局面。,,受到SAFE的鼓舞,歐洲危重病協(xié)會(huì)開(kāi)展了多國(guó)多中心急癥患者膿毒癥研究(SOAP,Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients)研究。對(duì)于2002年5月1日-5月15日收治的危重癥患者進(jìn)行60天隨訪觀察,以在ICU中是否接受白蛋白治療分為兩組。再3147名患者中,354 (11.2%)接受了白蛋白治療,2,793
20、 (88.8%)沒(méi)有接受白蛋白治療。,,盡管接受白蛋白的患者多為腫瘤、外科重癥、膿毒癥和肝硬化等患者,在ICU的停留時(shí)間較長(zhǎng)并且有較高的死亡率,有較高的簡(jiǎn)化生理評(píng)分II(SAPS II)和較高的序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA),但是經(jīng)過(guò)COX風(fēng)險(xiǎn)模型校正后,結(jié)論卻是令人沮喪:危重病人使用白蛋白確實(shí)會(huì)造成生存率下降。白蛋白組的ICU和住院期間死亡率均高于對(duì)照組。,,2007年6月在中國(guó)完成的START研究是全球首項(xiàng)比較人工膠體(6%羥乙基淀粉
21、130/0.4)和白蛋白對(duì)外科手術(shù)后病人并發(fā)癥影響的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究。研究者選擇術(shù)前血清白蛋白水平在30 g/L以上的腹部中等以上手術(shù)后病人,術(shù)后分別使用20%白蛋白或6%羥乙基淀粉 (130/0.4),觀察比較兩組間術(shù)后28天內(nèi)的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。,,研究共納入654例病人,手術(shù)方式包括:胃癌根治術(shù)、結(jié)(直)腸癌根治術(shù)、脾切除術(shù)、肝切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)等。結(jié)果顯示,6%羥乙基淀粉 (130/0.4)組與20%白蛋白組在術(shù)后28天手
22、術(shù)并發(fā)癥、ICU停留時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間等主要觀察指標(biāo)方面均無(wú)顯著差異,而在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)上,6%羥乙基淀粉(130/0.4)組的治療費(fèi)用僅為白蛋白組的1/5。,盡管現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果在白蛋白安全性問(wèn)題上相互矛盾,但至少?gòu)默F(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)SAFE和SOAP結(jié)果看,在全部危重癥患者群體中,使用白蛋白的益處有限。在亞組分層研究中,似乎提示對(duì)創(chuàng)傷患者使用白蛋白沒(méi)有益處;對(duì)膿毒癥患者使用白蛋白可能有益,但這又與北美共識(shí)會(huì)議(Nort
23、h American Consensus Conference)達(dá)成的一致意見(jiàn),對(duì)膿毒血癥休克的治療不應(yīng)使用白蛋白相矛盾,使臨床醫(yī)師們?cè)俅蜗萑霙Q斷的困惑中。,一個(gè)看似簡(jiǎn)單的問(wèn)題,一種日常的治療手段,在迷茫中紛爭(zhēng),在紛爭(zhēng)中選擇,在“做”與“不做”,在“生存”與“死亡”中徘徊。這就是目前臨床使用白蛋白的現(xiàn)狀?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)是嚴(yán)格的證據(jù)科學(xué),憑不得半點(diǎn)感覺(jué),一旦有了更加確鑿的證據(jù)作參考,在診療中醫(yī)師們絕不會(huì)陷入不可調(diào)和的矛盾,這有賴于未來(lái)進(jìn)一步臨床
24、研究的結(jié)果,而危重癥醫(yī)學(xué),就是在這樣的迷茫、紛爭(zhēng)和選擇中發(fā)展。,低蛋白血癥的防治策略,降低炎癥反應(yīng):感染病人的低蛋白血癥全身炎癥反應(yīng)綜合征( SIRS )在肝臟和代謝方面的表現(xiàn),因此,改善外科引流,控制感染,調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)是防治感染病人低蛋白血癥最重要的環(huán)節(jié)。,,保護(hù)腸黏膜屏障:根據(jù)目前研究,內(nèi)毒素是介導(dǎo)肝臟白蛋白 mRNA 表達(dá)抑制的重要因素,因此,在治療過(guò)程中,保護(hù)腸黏膜屏障,減少內(nèi)毒素吸收是防治低蛋白血癥的另一重要的環(huán)節(jié),采取的
25、措施包括:①維持血液動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定,維護(hù)臟器的灌注,避免腸道缺血缺氧;②腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng);③腸黏膜上皮細(xì)胞的特需營(yíng)養(yǎng)物,如谷氨酰胺等。,,合理的營(yíng)養(yǎng)支持:適量的營(yíng)養(yǎng)底物是合成白蛋白的物質(zhì)基礎(chǔ),可防止底物限制性代謝,但感染病人的低蛋白血癥遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了營(yíng)養(yǎng)的范疇,已不是營(yíng)養(yǎng)底物本身所能解決的。早年過(guò)高熱卡和高氮的營(yíng)養(yǎng)支持,沒(méi)能有效阻止低蛋白血癥。 Cerra 等的“代謝支持”原則:①非蛋白熱卡( NPC )不超過(guò) 125 — 146KJ/Kg ;②脂肪
26、和糖混合供能,兩者能量比為 4 : 6 ;③將 NPC 與氮的比例, 418KJ : 1g 氮以下。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)更具有明顯的優(yōu)越性:①抑制代謝激素,降低腸源性高代謝反應(yīng);②糾正腸黏膜缺血,增加內(nèi)臟血流;③保護(hù)腸黏膜屏障,降低內(nèi)毒素和細(xì)菌易位。,,在營(yíng)養(yǎng)支持的基礎(chǔ)上,應(yīng)用生長(zhǎng)激素,,越南戰(zhàn)爭(zhēng)歷時(shí)14 (1961-1975 )年,是第二次世界大戰(zhàn)以后持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)、最激烈的大規(guī)模局部戰(zhàn)爭(zhēng)。戰(zhàn)爭(zhēng)中,美國(guó)有58209人喪生、30多萬(wàn)人受傷。,,謝謝大
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