藥物流行病學研究方法

1、藥物流行病學基本概念及研究方法,石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院,教學目標,掌握藥物流行病學的基本概念和常用的藥物流行病學研究方法。熟悉藥物流行病學研究的程序了解藥物流行病學的形成過程和發(fā)展方向,二十世紀國外發(fā)生的重大藥品不良事件,2024/2/3,3,,,,2024/2/3,4,,,,二十世紀國外發(fā)生的重大藥品不良事件,藥理學(Pharmacology): 研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機理。流行病學(Epidemiology):

2、 研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學。臨床藥理學和流行病學的結(jié)合帶動了一個研究在大規(guī)模人群中藥物的使用及效果的新領(lǐng)域－－藥物流行病學的發(fā)展。,藥物流行病學（Pharmacoepidemiology）,2024/2/3,5,二、藥物流行病學的任務,藥物流行病學的主要研究任務：研制藥品不良反應因果關(guān)系，判斷程序圖或邏輯流程圖在眾多藥品中挑選和推薦經(jīng)過科學評價的藥品，保障合理用藥使藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化和實用化研

3、究處方者決策因素改善其處方行為、提高處方質(zhì)量通過廣大用藥人群對常見病、多發(fā)病的用藥進行重點研究，推動合理用藥以社會人群為基礎(chǔ)推廣抗菌藥合理應用與控制病原體耐藥性的研究成果,2024/2/3,6,常用的統(tǒng)計學基本概念,藥物流行病學的研究方法,2024/2/3,7,一、發(fā)病率、患病率二、相對比、構(gòu)成比三、因果關(guān)聯(lián)的判斷標準,一、率某現(xiàn)象實際發(fā)生數(shù)與可能發(fā)生某現(xiàn)象的總數(shù)之比，用以說明某現(xiàn)象發(fā)生的頻率或強度，又稱頻率指標，具有概率意義

4、。常以百分率、千分率、萬分率或十萬分率表示。計算公式為：率= ×K (3-1)式中分子是實際發(fā)生某種事件的例數(shù)，分母是發(fā)生與未發(fā)生某事件的總例數(shù)，K為比例基數(shù)，如100%，1000‰,萬/萬，十萬/十萬，等。,一、率 某現(xiàn)象實際發(fā)生數(shù)與可能發(fā)生某現(xiàn)象的總數(shù)之比，用以說明某現(xiàn)象發(fā)生的頻率或強度，又稱頻率指標，具有概率意義。常以百分率、千分率、萬分率或十萬分率表示。計算公式為：,K

5、為比例基數(shù)，如100%，1000‰,萬/萬，等。,2024/2/3,8,發(fā)病率,發(fā)病率指一定時期內(nèi)，特定人群中發(fā)生某病新病例的頻率（速率指標）。 某病發(fā)病率＝ × K K＝100%，1,000‰，或10,000/萬 … 一定期間內(nèi)指觀察的時間長度，

6、一般以年為單位,2024/2/3,9,患病率,患病率是指某特定時間內(nèi)總?cè)丝谥心巢⌒屡f病例所占的比例（頻率指標）。 患病率 ＝ × K,某時點一定人群中現(xiàn)患某病病例總數(shù),該時點人口數(shù)(被觀察人數(shù)),2024/2/3,10,圖1 發(fā)病率和患病率的關(guān)

7、系(Baker 1998),二、比： 1. 構(gòu)成比(constituent ratio ): 事物內(nèi)部某一部分占事物總體中的比重．,特點：(1) 各部分構(gòu)成比的合計數(shù)等于１或100%．(2) 事物內(nèi)部某一部分的構(gòu)成比發(fā)生變化時，其他部分的構(gòu)成比也受到影響而發(fā)生變化．,2024/2/3,12,2024/2/3,13,在構(gòu)成比中， 事物內(nèi)部某一部分的構(gòu)成比發(fā)生變化時，其他部分的構(gòu)成比也受到影響而發(fā)生變化．例：,２.

8、 相對比(relative ratio, ratio ): 兩個有關(guān)指標之比，說明一個指標是另一個指標的幾倍或百分之幾．,在吸毒人員中，無業(yè)者者是工人的3.45(倍)：,三、聯(lián)系,無聯(lián)系人為聯(lián)系：機會與偏倚混雜的聯(lián)系因果聯(lián)系,2024/2/3,16,因果關(guān)聯(lián)的判斷標準,由于生物現(xiàn)象的復雜性，在確認因果關(guān)聯(lián)時必須用流行病學判斷因果關(guān)聯(lián)的標準加以評判下面是較受公認的六條標準：,2024/2/3,17,關(guān)聯(lián)的時間順序（Tempora

9、l relationship）含義為：如果懷疑病因X引起疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前。未證明某因素出現(xiàn)在某疾病之前，就不能承認該因素是該疾病的原因。從暴露到發(fā)病之間時間間隔不足某病潛伏期或潛隱期者也不能視為因果關(guān)聯(lián)。,2024/2/3,18,因果關(guān)聯(lián)的判斷標準（1） ——時間順序,因果關(guān)聯(lián)的判斷標準（2） ——關(guān)聯(lián)的強度

10、,關(guān)聯(lián)強度（Strength）即暴露與結(jié)果的關(guān)聯(lián)程度反映關(guān)聯(lián)強度的指標：如比值比、相對危險度、相關(guān)系數(shù)等,只能說強關(guān)聯(lián)比弱關(guān)聯(lián)更可能是因果關(guān)聯(lián)，而無法確定關(guān)聯(lián)達到哪個程度便可認為是因果關(guān)聯(lián)或不是因果關(guān)聯(lián),2024/2/3,19,因果關(guān)聯(lián)的判斷標準（3） ——關(guān)聯(lián)的劑量反應關(guān)系,暴露于低劑量時，少數(shù)高敏感者或免疫力低下者發(fā)病，隨著暴露劑量的加大，發(fā)病者越來越多，直至低敏感者或免疫力較強者也發(fā)生

11、疾病，最后進入平臺期，此關(guān)系就是病因和疾病之間的劑量反應關(guān)系（Dose-response relationship）。,暴露和效應之間的劑量-反應關(guān)系越明顯兩者之間存在因果關(guān)聯(lián)的可能性越大,2024/2/3,20,因果關(guān)聯(lián)的判斷標準（4） ——關(guān)聯(lián)的一致性,一致性（Consistency）也稱可重復性或恒定性，是指在不同的人群和時間，以不同的方法進行的某因素與某疾病間關(guān)聯(lián)的研究均能

12、觀察到相同的聯(lián)系。,因素與疾病之間關(guān)聯(lián)的一致性越好此關(guān)聯(lián)成為因果關(guān)聯(lián)的可能性越大,2024/2/3,21,因果關(guān)聯(lián)的判斷標準（5） ——關(guān)聯(lián)的合理性,合理性（Plausibility）包括兩方面的含義：客觀評價：若將發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)視為因果關(guān)聯(lián)，在科學上應言之成理。即，與現(xiàn)有理論知識不相矛盾，符合疾病的自然史和生物學原理。主觀評價：研究者或評價者從自身的知識背景出發(fā)，支持因果假設(shè)的把握

13、度。,科學上不具備合理性不能認可為是因果關(guān)聯(lián),2024/2/3,22,因果關(guān)聯(lián)的判斷標準（6） ——關(guān)聯(lián)的特異性,特異性的也稱唯一性，含義為：某疾?。ńY(jié)果）只與某因素（原因）的暴露有關(guān)或某因素（原因）只引起某種疾?。ńY(jié)果）,因素與疾病之間關(guān)聯(lián)的特異性越好成為因果關(guān)聯(lián)的可能性越大,2024/2/3,23,藥物流行病學的研究方法,流行病學研究方法二次研究——META分析,2

14、024/2/3,24,常規(guī)流行病學方法,,研究方法,觀察法,實驗法,數(shù)理法,,,描述流行病學,分析流行病學,病例報告生態(tài)學研究縱向研究橫斷面研究,,,病例對照研究隊列研究…,實驗流行病學,,臨床試驗現(xiàn)場試驗社區(qū)干預項目,理論流行病學,產(chǎn)生假設(shè),檢驗假設(shè),驗證假設(shè),,,,,,,2024/2/3,25,一、描述性研究,分類病例報告生態(tài)學研究縱向研究（ADR監(jiān)測）橫斷面研究,2024/2/3,26,藥物上市后引起

15、罕見的不良反應初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。 特點病例報告沒有對照組，不能進行因果關(guān)系的確定一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導致偏性結(jié)論對藥物與ADR或DID（藥源性疾病）的聯(lián)系，在個體水平很難探測→病例報告的作用較小,一、描述性研究---(1)病例報告,2024/2/3,27,一、描述性研究---(2)生態(tài)學研究,生態(tài)學研究描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時間和地區(qū)中

16、所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進一步確定不良反應的原因提供研究線索。,2024/2/3,28,,2024/2/3,29,一、描述性研究---(3) ADR監(jiān)測,常用方法自愿報告制度（spontaneous reporting system; SRS）義務性監(jiān)測（mandatory or compulsory monitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensive hospital monito

17、ring）重點藥物監(jiān)測（intensive medicines monitoring）速報制度（expedited reporting）藥物流行病學研究方法（pharmacoepidemiology）,2024/2/3,30,ADR監(jiān)測機構(gòu)及監(jiān)測網(wǎng)示意圖,2024/2/3,31,一、描述性研究---(4)橫斷面研究,橫斷面研究 在某個時間斷面進行的調(diào)查研究,目的是為了解某個時點的現(xiàn)狀。 調(diào)查方法：普查、抽樣調(diào)查… 結(jié)果描述：頻

18、率、平均數(shù)…藥物利用研究中的應用藥物利用回顧；用藥調(diào)查,2024/2/3,32,2024/2/3,33,二、分析性研究,分類病例對照研究隊列研究,2024/2/3,34,分析性研究---(1)病例對照研究,以現(xiàn)在確診的患有某特定疾病的病人作為病例；以不患有該病但具有可比性的個體作為對照；搜集既往各種可能的危險因素的暴露史；測量并比較病例組與對照組中各因素的暴露比例；統(tǒng)計學檢驗，若兩組差別有意義，則可認為因素與疾病之間存在

19、著統(tǒng)計學上的關(guān)聯(lián)。,2024/2/3,35,病例,病例的定義對患病部位、病理類型、診斷標準等有統(tǒng)一、明確的規(guī)定對病人的外部特征，如年齡、性別、職業(yè)、居住地等有明確限定病例的選擇現(xiàn)患病例對ADR研究可能更適用隨著ADR監(jiān)測系統(tǒng)的完善，新發(fā)病例作為研究對象才能實現(xiàn)病例的來源醫(yī)院、門診的病案、出院記錄中獲得病例疾病監(jiān)測資料或普查抽查的人群資料中獲得,2024/2/3,36,對照,對照指不患有所研究的疾病，而且其它條件盡可能與病

20、例組相同的人群對照選擇是研究成敗的關(guān)鍵ADR研究中對照不應當有可能使用某種懷疑的藥物的疾病,2024/2/3,37,研究示意圖,2024/2/3,38,分析方法及統(tǒng)計指標（1）,（1）描述性統(tǒng)計1）描述研究對象的一般特征：人數(shù)及各種特征的構(gòu)成，如性別、年齡、職業(yè)、出生地、居住地、疾病類型的分布等。2）均衡性檢驗：比較病例組和對照組某些基本特征是否相似或齊同，目的是檢驗病例組與對照組的可比性。,2024/2/3,39,分析方法

21、及統(tǒng)計指標（2）,（2）統(tǒng)計性推斷：比值（odds）：某事物發(fā)生的可能性與不發(fā)生的可能性之比。比值比（odds ratio, OR）：表示疾病與暴露之間聯(lián)系強度的指標。OR>1，疾病的危險度因暴露而增加，暴露于疾病之間為“正”關(guān)聯(lián)；OR<1，疾病的危險度因暴露而減少，暴露于疾病之間為“負”關(guān)聯(lián)；,2024/2/3,40,例1：反應停與短肢畸形的病例對照研究,服用反應停 病例組母親 對照組母

22、親 有 12（a） 2（b） 無 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d） OR=a/b:c/d=13.9,2024/2/3,41,例2 母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌,1966-1969年

23、Vincent紀念醫(yī)院收治7例15-22歲女青年陰道癌患者描述性流行病學提示存在分布差異——類型異常；時間、地區(qū)分布異常集中；年齡分布異常這些分布的差異提示了線索——該地區(qū)有某種/些因素與陰道腺癌異常發(fā)病有關(guān),2024/2/3,42,,,Herbs進行了病例對照研究選病例組：8例，均經(jīng)病理確診； 選對照組：每個病人配4個對照，共32個對照，選自與病例同一醫(yī)院（病房）出生、出生日期與病例前后不超過5天的女青年。 調(diào)查：設(shè)計幾十種

24、有關(guān)因素，對病例組、對照組及其她們的母親進行了調(diào)查。,,2024/2/3,43,,研究結(jié)果,2024/2/3,44,作者認為母親妊娠早期開始持續(xù)服用已烯雌酚顯著地增加了其女兒青春期發(fā)生陰道腺癌的危險性。OR=28.0 根據(jù)這一研究結(jié)果，又鑒于陰道腺癌的嚴重性，美國FDA撤消了懷孕婦女使用已烯雌酚的批準書。,2024/2/3,45,分析性研究---(2)隊列研究,隊列研究是將人群按是否暴露于某種可疑因素及其暴露程度分為不同的亞組，追蹤其

25、各自的結(jié)局，比較不同亞組之間結(jié)局頻率的差異，從而判定暴露因子與結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。不良反應研究中，追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應)的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應之間的關(guān)聯(lián),2024/2/3,46,2024/2/3,47,研究類型,2024/2/3,48,分析方法及統(tǒng)計指標（1）,相對危險度（relative risk, RR）是反映暴露與發(fā)病關(guān)聯(lián)強度的指標，也叫危險比或率比，是暴露組的

26、率與非暴露組的發(fā)病率之比。RR＝暴露組的率/非暴露組的率特異危險度（attributable Risk, AR）也叫歸因危險度，或叫率差，是表明暴露組與對照組發(fā)病相差的絕對值，即危險特異地歸因于暴露因素的程度。AR＝暴露組的率－非暴露組的率,2024/2/3,49,分析方法及統(tǒng)計指標（2）,可信區(qū)間（confidence intervals, CI）是對總體參數(shù)極可能落入的數(shù)據(jù)范圍作概率推斷。當可信度（p值）確定以后，CI愈窄，

27、即參數(shù)估計的精度愈高，可靠性愈好。,2024/2/3,50,例：氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察,研究對象研究現(xiàn)場 選擇8家北京市藥品不良反應(ADR)監(jiān)測信息服務網(wǎng)入網(wǎng)醫(yī)院?病例來源 2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無關(guān)的原因死亡或提前出院的病人,2024/2/3,51,研究結(jié)果——ADR癥狀及其發(fā)生率,2024

28、/2/3,52,研究結(jié)果——ADR癥狀及其發(fā)生率,,2024/2/3,53,研究結(jié)果——ADR的處理與轉(zhuǎn)歸 兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無顯著性（P>0.05）兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P0.05）,2024/2/3,54,研究結(jié)果——ADR影響因素,影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數(shù)和合并用藥種類數(shù)影響左氧氟沙星ADR發(fā)

29、生的因素有：,2024/2/3,55,研究結(jié)果——用藥合理性評價,2024/2/3,56,處理ADR的直接成本測算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較,ADR的經(jīng)濟學評價,2024/2/3,57,從藥物經(jīng)濟學上講，由于藥品價格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組。減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經(jīng)濟負擔 實行藥品統(tǒng)一招標可以在一定程度上降低藥

30、品價格，從而 減輕患者和社會的經(jīng)濟負擔,2024/2/3,58,概念,2024/2/3,59,三 實驗性研究-隨機臨床研究,將人群隨機分為實驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予實驗人群組后，隨訪并比較兩組人群的結(jié)局，以判定措施效果。,2024/2/3,60,用途 (1)新藥、新療法或新制劑的效果評價 (2)預防措施效果的評價 (3)驗證各類病因假說，進行因果探討 (4)醫(yī)療保健措施的評價主要

31、類型 臨床試驗 現(xiàn)場試驗 社區(qū)干預試驗,2024/2/3,61,臨床試驗的特點以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進行多稱為治療性試驗應盡可能用盲法隨機分配治療措施分配的治療不依從，應當測量其程度與原因如果研究的疾病沒有接受的療法，可以應用安慰劑作為比較,2024/2/3,62,藥物流行病學新方法,20世紀70年代開始，提出混合型研究設(shè)計巢式病例對照研究（nested case-control st

32、udy）病例-隊列研究（case-cohort study）病例-病例研究（case-only study）隨訪患病率研究（follow-up prevalence study）兩階段病例對照研究（two-phase case-control study）病例交叉設(shè)計（case-crossover study）等,設(shè)計效率高、花費少、適用范圍廣，便于計算機處理和分析數(shù)據(jù),2024/2/3,63,,藥物流行病學可以根據(jù)研究目的使

33、用以上各種方法，尤其在重大藥害事件的調(diào)查中可以靈活運用多種流行病學研究方法確定藥物與不良反應的關(guān)系。,2024/2/3,64,藥物流行病學設(shè)計原則,明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；根據(jù)研究目的選擇正確的研究方法；在研究設(shè)計過程中要始終堅持四項原則代表性可靠性可比性顯著性,2024/2/3,65,藥物流行病學研究中需注意的問題,明確定義藥物暴露 對所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定;應當盡量使

34、用客觀和定量的指標加以描述;出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方;必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度。,2024/2/3,66,藥物流行病學研究中需注意的問題,明確定義異常結(jié)局 疾病發(fā)生的時間要明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例；還要考慮疾病的嚴重程度。,2024/2/3,67,藥物流行病學研究中需注意的問題,注意控制混雜因素 藥物暴露與不良反應之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時甚至歪

35、曲了真實的關(guān)系，因此藥物流行病學調(diào)查研究中必須對這類混雜因素進行分析和控制。,2024/2/3,68,藥物流行病學研究中需注意的問題,正確使用統(tǒng)計分析方法 各種統(tǒng)計分析方法對數(shù)據(jù)均有一定的要求，如果選用的統(tǒng)計方法不恰當或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，可能得出錯誤的結(jié)論。,2024/2/3,69,藥物流行病學研究中需注意的問題,謹慎地解說研究結(jié)果 藥物流行病學研究，尤其是觀察性研