繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

1、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥 （GIO*）,*GIO：Glucocorticoid-Induced Osteoporosis,風(fēng)濕病相關(guān)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,目 錄,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及防治現(xiàn)狀分析,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于疾病或藥物等原因所致骨質(zhì)疏松風(fēng)濕病相關(guān)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因包括：結(jié)締

2、組織疾病藥物（糖皮質(zhì)激素等）,2005年，中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的概念,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是由于疾病或藥物等原因所致的一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(WHO),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2006年5月.,符合骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)或發(fā)生脆性骨折有過>3個(gè)月應(yīng)

3、用糖皮質(zhì)激素即可診斷為GIOP有風(fēng)濕病史即可診斷為風(fēng)濕病相關(guān)的繼發(fā)性骨松,骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2006年5月.,癥狀視骨質(zhì)疏松程度及原發(fā)疾病而不同：癥狀隱匿，多數(shù)X片檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)并發(fā)骨質(zhì)疏松癥。部分患者訴腰背酸痛、乏力、肢體抽搐或活動(dòng)困難，嚴(yán)重者有骨骼疼痛、輕微損傷即可導(dǎo)致骨折主要體征與原發(fā)性骨

4、質(zhì)疏松類似：身高縮短、嚴(yán)重者脊柱后凸、駝背或胸廓畸形原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn),繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的臨床表現(xiàn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2006年5月.,目 錄,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及防治現(xiàn)狀分析,繼發(fā)骨質(zhì)疏松的常見結(jié)締組織疾病

5、,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡干燥綜合征皮肌炎混合性結(jié)締組織病,2005年，中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南,結(jié)締組織病引發(fā)骨質(zhì)疏松的因素,細(xì)胞因子性激素水平制動(dòng)作用應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,,,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,炎癥介質(zhì)因子參與所致的骨丟失可能比激素應(yīng)用的影響更大,Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigati

6、on,Ross, F. P. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1140-1149,Role of cytokines, hormones, steroids, and prostaglandins in osteoclast formation,RA和SLE通過多個(gè)途徑引起骨量的流失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨細(xì)胞：

7、 聚集? 、分化?,骨形成?骨吸收?,,,,Oxidized LDL明顯增高,骨量丟失,,,SLE,RA,IL-17 升高OPG下降 對(duì)RANKL的活化,TNF-α、 IL-1對(duì)破骨細(xì)胞的直接作用,破骨細(xì)胞成熟 成骨細(xì)胞成熟活化,,,結(jié)締組織疾病導(dǎo)致骨密度下降,Clin Rheumatol(2003)22:213-217,結(jié)締組織病人骨形成標(biāo)志物——血清骨鈣素下降,Clin Rheumatol (2003) 22:2

8、13-217,強(qiáng)直性脊柱炎病人骨形成標(biāo)志物 ——骨保護(hù)素(OPG)水平下降,The Journal of Rheunatology 2004;31:11,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨吸收標(biāo)志物的升高,Rheumatology 2000;39;742-744,目 錄,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及防治現(xiàn)狀分析,糖皮質(zhì)激素性骨

9、質(zhì)疏松癥(GIO),1932年，美國神經(jīng)外科醫(yī)生Harvey Cushing首次描述了內(nèi)源性皮質(zhì)醇增多癥導(dǎo)致的骨密度降低和骨折11954年（強(qiáng)的松開始用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎僅幾年），研究人員報(bào)道了外源性糖皮質(zhì)激素對(duì)骨骼的不良影響2,1. Cushing H. Bull Johns Hopkins Hosp 1932, 50:137–95.2. Curtis PH, et al. JAMA 1954, 156:467–9.3. Han

10、sen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.,糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(GIO),1999年在Gardone Riviera舉行的第一屆國際GIO會(huì)議才真正對(duì)GIO有了一個(gè)總體的重視GIO是繼發(fā)性骨松中的第一位原因，在所有原因所致的骨松中排第三位。今年10月在Napolis舉行的第五屆國際GIO會(huì)議上，對(duì)GIO的分子細(xì)胞機(jī)制，臨床表現(xiàn)特征、危險(xiǎn)及治療做了一個(gè)全面的論述

11、。,糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機(jī)理,早期造成骨形成減少的機(jī)制: 激素使RANKL活性增加; 補(bǔ)骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）; 破骨細(xì)胞凋亡減少，骨吸收明顯增加；晚期造成骨形成減少的機(jī)制: ① 通過對(duì)抗Wnt/β-catenin信號(hào)通路，保持糖原合成酶激酶β3（GSK-β3）處在活性狀態(tài)，達(dá)到抑制成骨細(xì)胞分化。 ②通過活化CCAAT擴(kuò)增結(jié)合蛋白家

12、族核因子及激活過氧化物酶體活性增殖γ2（PPARγ2），減少骨髓間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化而誘導(dǎo)骨髓間質(zhì)細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 ③ 皮質(zhì)激素抑制胰島素樣生長因子，從而抑制成熟成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡。,,Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 200

13、6;116:1202-1209,Elements of Wnt/{beta}-catenin signaling,Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation,Krishnan, V. et al. J. Clin. Invest. 2006;116:1202-1209,Wnt/{beta}-catenin signaling regulates ost

14、eogenesis through multiple mechanisms,糖皮質(zhì)激素所致骨質(zhì)疏松的機(jī)理,Bone. 2001;29(6):498-505,Bone. 2001;29(6):498-505,,GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制： 抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,成骨細(xì)胞,,? 增殖?

15、 分化? 凋亡? 基質(zhì)形成? 骨鈣素,,,,? BMP-2? Cbfa1,? Bcl-2? Bax,? 膠原 I? β-1整合素? 膠原酶 3,BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白,糖皮質(zhì)激素通過對(duì)成骨細(xì)胞的功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成,,,,骨形成?骨吸收?,,,,骨量丟失,GIOP

16、的骨骼內(nèi)機(jī)制： 促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,破骨細(xì)胞,,? 細(xì)胞聚集? 分化? 骨骼表面結(jié)合能力,糖皮質(zhì)激素對(duì)骨吸收作用的具體機(jī)制研究尚不如對(duì)骨形成作用的研究那么明確,骨形成?骨吸收?,,,骨量丟失,GIOP的骨骼內(nèi)機(jī)制： 對(duì)骨骼局部因子的調(diào)節(jié),

17、Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,骨骼局部因子,,IGF： 胰島素樣生長因子；IGFBP： IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF： 肝細(xì)胞生長因子RANKL： 細(xì)胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護(hù)骨素PGE2：

18、 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮質(zhì)激素通過影響局部生長因子、細(xì)胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收,糖皮質(zhì)激素,骨形成?骨吸收?,,,,骨量丟失,GIOP的骨骼外機(jī)制： 對(duì)體內(nèi)鈣代謝的影響,,,? 腸鈣吸收,? 尿鈣排泄,,負(fù)鈣平衡,,繼發(fā)性甲旁亢（ ? iPTH）,,骨鈣丟失,Alesci S, et al. Neuroimmuno

19、modulation, 2005,12:1-19.,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加以及血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失,糖皮質(zhì)激素,GIOP的骨骼外機(jī)制： 對(duì)體內(nèi)激素的影響,1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61

20、:2637-56.3. 張秀珍. 主編 上?？萍冀逃霭嫔? 2003。 P61.,性激素是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機(jī)能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)1糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成2，3,,,? 促黃體生成素（LH）,?促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）,,? 雌二醇? 睪酮,,雄烯二酮? 睪酮? 雌酮,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素通過多個(gè)途徑引起骨量的流失,成骨細(xì)胞：分化? 、增殖? 、凋亡?,,影響骨骼

21、局部因子合成,腸鈣吸收? 尿鈣排泄? PTH ?,性激素合成?,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨細(xì)胞：聚集? 、分化?,骨形成?骨吸收?,,,,糖皮質(zhì)激素,骨內(nèi)主要途徑,骨外主要途徑,骨量丟失,目 錄,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及

22、防治現(xiàn)狀分析,糖皮質(zhì)激素在各種疾病中的應(yīng)用(美國),美國健康管理組織（HMO）數(shù)據(jù)庫，3031例使用相當(dāng)于強(qiáng)的松5mg以上的糖皮質(zhì)激素劑量至少90天的患者,Feldstein AC, et al. Osteoporos Int, 2005, 16:2168-74.,COPD：慢性阻塞性肺病RA： 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎IBD： 炎性腸病SLE： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡MS： 多發(fā)性硬化病,糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用時(shí)間與疾病關(guān)系,

23、van Staa TP, et al. Q J Med, 2000, 93:105-11.,關(guān)節(jié)疾病的患者接受長期、持續(xù)糖皮質(zhì)激素治療的可能性最高，COPD患者最短關(guān)節(jié)病與COPD接受口服糖皮質(zhì)激素治療2年以上的患者比例分別為19.3%和6.1%,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用：按年齡分層,英國GRPD中，成年患者的口服糖皮質(zhì)激素應(yīng)用率約為0.9%，70-79歲患者的應(yīng)用率為2.5%，是應(yīng)用率最高人群,van Staa TP, et al. Q J

24、 Med, 2000, 93:105-11.,糖皮質(zhì)激素治療的常見并發(fā)癥,Ann Rheum Dis. 2002 Jan;61(1):32-6.,,糖皮質(zhì)激素提高骨質(zhì)疏松的發(fā)病率,徐勝前等，臨床內(nèi)科雜志 ，2004，21， 11.,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用者BMD低于同齡和同性別人群的預(yù)計(jì)值（薈萃分析）,GC使用者的BMD占預(yù)計(jì)值百分比（%）,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.

25、,(50項(xiàng)研究,n=2305),(37項(xiàng)研究,n=1955),(15項(xiàng)研究,n=591),糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多

26、項(xiàng)縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達(dá)到5-15%1,2長期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%3,1020mg/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),最初6個(gè)月，劑量越大越明顯,,骨折發(fā)生率與糖皮質(zhì)激素用量成正比,J Bone and Miner Re

27、s,2000;15(6):993～1000,目 錄,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的概要風(fēng)濕病相關(guān)OP的發(fā)生機(jī)制及流行病學(xué)GIO的發(fā)生機(jī)制GIO的流行病學(xué)研究進(jìn)展各國GIO防治指南介紹及防治現(xiàn)狀分析,必須重視GIO的防治,糖皮質(zhì)激素治療1年以上的骨質(zhì)疏松發(fā)生率達(dá)30-50% 糖皮質(zhì)激素治療患者的骨折發(fā)生率比不接受糖皮質(zhì)激素治療者高1.3-2.6倍然而：接受糖皮質(zhì)激素長期治療的患者中只是部分接受了骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防同時(shí)，多種潛在的慢性

28、疾病也會(huì)加重骨骼的破壞,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,中國GIO診治指南,中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì). 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編. 2006年5月.,對(duì)于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的病人應(yīng)每6-12月檢測BMD一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養(yǎng)和足夠的飲食

29、鈣攝入，適當(dāng)?shù)呢?fù)重體育活動(dòng)、戒煙、忌酒基礎(chǔ)藥物治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用藥物治療：必要時(shí)應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素,美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)GIOP防治建議,治療≥3個(gè)月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）,,長期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當(dāng)負(fù)重體育運(yùn)動(dòng) 補(bǔ)充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能

30、障礙或有其他臨床使用指征）檢測腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值<-1），處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用），禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每兩年檢測BMD,,,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44:1496

31、–1503.,正在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于強(qiáng)的松≥5mg/d）治療的患者,英國GIO防治指南,Bone and Tooth Society, National Osteoporosis Society, Royal College of Physicians (2002) Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. Roya

32、l College of Physicians, London,脆性骨折的定義40歲后因輕微創(chuàng)傷引起的骨折，包括前臂、腰椎、髖部、肋骨和骨盆一般措施盡量降低糖皮質(zhì)激素劑量如果可能，考慮采用非糖皮質(zhì)激素治療，如硫唑嘌呤考慮應(yīng)用其它糖皮質(zhì)激素給藥途徑保持充足營養(yǎng)，特別是充足的鈣和維生素D攝入規(guī)律的負(fù)重鍛煉保持體重戒煙、忌酒如果可能，評(píng)估跌倒危險(xiǎn)和給予相應(yīng)的建議,1 脆性骨折史患者的進(jìn)一步檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（FBC）、血

33、沉（ESR）骨骼和肝臟功能檢查（鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（ALT/γGT））血清肌酐血清促甲狀腺激素（TSH）如果需要：腰椎和胸椎側(cè)位X線檢查血清副蛋白和尿Bence Jones蛋白檢驗(yàn)同位素骨掃描女性：如果激素狀態(tài)不明，檢測血清促卵泡素（FSH）男性：檢測血清睪酮、黃體生成素（LH）、性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）血清25（OH）D和PTH如果需要，檢查BMD2 根據(jù)年齡和骨折可能

34、性采取合適的治療3 維生素D和鈣通常作為輔助治療。激素替代治療在女性指雌激素替代治療、男性則指睪酮治療。（L）指該藥物被批準(zhǔn)用于GIO治療,日本骨和礦物質(zhì)研究學(xué)會(huì)GIO診治流程,Nawata H, et al. J Bone Miner Metab, 2005, 23:105-9.,一般措施 按照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥所推薦的生活方式、營養(yǎng)調(diào)整及運(yùn)動(dòng)隨訪觀察 定期（每6個(gè)月或1年）進(jìn)行BMD檢查和胸椎、腰椎的X線檢查

35、藥物治療 1. 二膦酸鹽為一線治療藥物 2. 活性維生素D3和維生素K2為二線治療藥物,1 YAM：年輕人（20-44歲）平均骨密度2 使用≥10mg劑量激素的骨折危險(xiǎn)性高，即使骨密度較高（閾值,％YAM90）3 老年人的骨折危險(xiǎn)更高,ACR和Hoc委員會(huì)防治GIOP指導(dǎo)原則 （1）,開始用激素治療（強(qiáng)的松或相當(dāng)與強(qiáng)的松劑量≥5md/d）并且預(yù)計(jì)療程≥3月 1 改變生活習(xí)慣，去除骨質(zhì)疏松發(fā)生的

36、危險(xiǎn)因素；戒煙和限制飲酒 2 參加負(fù)重鍛煉 3 開始補(bǔ)鈣 4 開始補(bǔ)充維生素D（活性或無活性形式） 5 在醫(yī)師指導(dǎo)下用二磷酸鹽（慎用于絕經(jīng)前婦女）,ACR和Hoc委員會(huì)防治GIOP指導(dǎo)原則（2）,長期接受激素治療（強(qiáng)的松或相當(dāng)與強(qiáng)的松劑量≥5md/d）的患者 1~4同前 5 如果性激素不足或臨床需要，可進(jìn)行性激素替代治療 6 測量腰椎和/