彌漫性肺實質疾病診斷思路及中醫(yī)治療

1、彌漫性肺實質疾病（DPLD),新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院呼吸三科 王玲,王玲，女，醫(yī)學碩士，教授，主任醫(yī)師，碩士生導師。現(xiàn)任新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)院藥物臨床試驗機構辦公室主任及呼吸三科副主任。中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會中青年工作委員會常務委員。多年來堅持在臨床、科研、教學第一線，致力于對間質性肺病、哮喘及慢性阻塞性肺疾病的中西醫(yī)結合臨床及基礎研究,需要討論的問題,間質性肺病的概念雙肺彌漫性病變 ≠ 肺纖維化間質性肺病的分類有間質性改

2、變 ≠ 特發(fā)性肺纖維化診斷思路IIP的治療進展IPF的新進展,一、間質性肺疾病的定義,間質性肺疾?。?intersticial lung disease ILD)是一組主要累及肺間質、肺泡和（或）細支氣管的彌漫性肺部疾病,以慢性炎癥和間質纖維化為主要病理特征, 最終可導致呼吸衰竭而死亡。有200多種不同疾患，大多數(shù)病因不明，發(fā)病機制不清，發(fā)病隱襲，呈慢性過程，偶可見急性發(fā)病。,基本概念,肺實質（Lung parenchyma）：

3、指肺內各級支氣管及其終端的肺泡結構，即與肺內空氣接觸的腔隙和管壁。由氣管、主支氣管、段支氣管、小支氣管、細支氣管、終末細支氣管、呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等23級組成。肺間質（ Lung interstitium):指肺泡間隔、空氣腔隙周圍及支氣管血管周圍的間質，由結締組織及其中的血管、淋巴管、神經組成。,基本概念,Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)Interstitial lu

4、ng disease (ILD)Idiopathic interstitial pneumonitis (IIP)Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)Usual interstitial pneumonitis (UIP),ILD的原因---已知原因,環(huán)境／職業(yè)相關的ILD無機粉塵(矽肺、石棉肺等)有機粉塵(外源性過敏性肺泡炎)氣體／煙霧(二氧化硫等)藥物／治療相關的ILD抗生素及化學

5、藥物(呋喃妥因等)非甾體類抗炎制劑心血管藥物(胺碘酮等)抗腫瘤藥物(博萊霉素等)違禁藥物(海格因等),肺感染相關的ILD血型播散性肺結核病毒性肺炎肺孢子菌感染慢性心臟疾病相關的ILD 左心室衰竭 左至右分流ARDS恢復期癌性淋巴管炎慢性腎功能不全相關的ILD移植物排宿主反應相關的ILD,DPLD/ILD,肉芽腫疾病結節(jié)病、LCH,膠原血管疾病肺腎綜合征,吸入因素職業(yè)（有機／無機）環(huán)境（包括家居）氣

6、體／蒸汽／氣溶膠愛好／鳥／寵物,遺傳因素家族性IPF結節(jié)性硬化神經纖維瘤病代謝儲存病,某些特異性疾病PAP癌性淋巴管炎LAM / IPH肺靜脈阻塞性疾病醫(yī)源性（藥物／放射）,特發(fā)性間質性肺炎（IIP）,感染病毒非典型病原體PCP,,,,,,,繼發(fā)于其他系統(tǒng)疾病：消化、腎臟、血液等,,,已知原因的DPLD，如藥物所致，膠原血管疾病,特發(fā)性間質性肺炎（IIP）,肉芽腫所致DPLD， 如結節(jié)病,其他類型的DPLD，如

7、淋巴管平滑肌肌瘤病、組織細胞增生癥,特發(fā)性肺纖維化（IPF/UIP）,呼吸性細支氣管炎伴間質性肺?。≧BILD）,隱原性機化性肺炎（COP）,脫屑型間質性肺炎（DIP）,急性間質性肺炎（AIP）,非特異性間質性肺炎（NSIP）,淋巴細胞間質性肺炎（LIP）,彌漫性肺實質疾病（DPLD）,,,,,,,,,,,,,,間質性肺病的分類,ATS/ERS statement: AJRCCM 2002;165:277,特發(fā)性間質性肺炎（IIP）,

8、急性/亞急性IIP COP AIP,吸煙相關性IIP DIP RBILD,特發(fā)性間質性肺炎的分類(2012年),,,,主要的IIP,少見的IIP,不能分類的IIP,慢性致纖維化性IIP IPF NSIP,,特發(fā)性淋巴細胞間質性肺炎特發(fā)性胸膜肺纖維彈性組織增生癥,由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎,家族性 2-20%, 非家族性 80%,,胸膜肺彈力纖維增生癥P

9、leuroparenchymal Fibroelastosis (PPFE）,成年人（中位年齡57歲），無性別偏向。 約 50%出現(xiàn)反復感染。 有家族ILD和非特異性自身抗 體。60%患者疾病進行性進展，40%患者死亡。HRCT：胸膜增厚合并牽拉性支氣管擴張，結構扭曲和上肺葉容積縮小。病理：胸膜和胸膜下肺實質纖維化。,Acute Fibrinous and Organizing Pneumonia （AFOP）,病理： 肺泡腔

10、內球形纖維素沉積同時伴有機化性肺炎，代表DAD和OP。HRCT：雙肺基底部斑片磨玻璃和實變影。臨床：可以特發(fā)性，也可以繼發(fā)于CVD、HP、藥物性反應。,氣道中心性纖維化,病理： 病變以小氣道周圍為主。HRCT：雙肺中心性間質性改變（網格影及索條影）。臨床：無性別和年齡差異,特發(fā)性間質性肺炎（IIP）,急性/亞急性IIP COP AIP,吸煙相關性IIP DIP RBILD,特發(fā)性間質性肺炎的分類(2012年),,,,主要

11、的IIP,少見的IIP,不能分類的IIP,慢性致纖維化性IIP IPF NSIP,,特發(fā)性淋巴細胞間質性肺炎特發(fā)性胸膜肺纖維彈性組織增生癥,由于證據(jù)不夠下列二個病理類型未被列入疾病分類:急性纖維素性機化性肺炎氣道中心性間質性肺炎,家族性 2-20%, 非家族性 80%,,不能分類IIP的原因,1. 臨床、放射或病理學資料不充分；2. 臨床、放射或病理學發(fā)現(xiàn)存在顯著不一致：先前的治療導致放射或病理學表現(xiàn)出現(xiàn)重要改變 ,

12、 (如，病理證實的 DIP 隨著激素治療后表現(xiàn)為殘留NSIP表現(xiàn))出現(xiàn)不認識的表現(xiàn)或已認識的表現(xiàn)出現(xiàn)了不尋常的變異，而不能放在目前ATS/ERS分類中 , (如. OP表現(xiàn)同時伴有顯著的纖維化)同一個患者出現(xiàn)多種 HRCT和 / 或病理學類型.,“Unclassifiable disease” > 10% of IIPs,間質性肺疾病的共同特點 ★ 臨床癥狀、胸部影像學、肺功能和肺部病理生理改變非常

13、類似： ① 運動性呼吸困難； ② 吸氣末velcro羅音 ③胸相呈雙側彌漫性間質性浸潤； ④限制性通氣功能障礙和彌散功能下降，休息或運動時PaO2異常； ⑤組織病理特征為肺間質炎癥和纖維化改變。,DPLD的主要癥狀,隱匿性、進行性呼吸困難：最具特征性（一般無端坐呼吸）干咳咯血：主要見于彌漫性肺泡出血綜合征和LAM胸痛：不常見,DPLD的體征,吸氣末velcro羅音杵狀指紫紺肺動脈高壓右心衰竭的體征,DPL

14、D的肺功能,限制性通氣功能障礙：VC、TLC、RV、FRC均降低，F(xiàn)EV1/FVC升高彌散功能降低：DLco降低血氣：PaO2降低伴氣道阻塞表現(xiàn)的間質性肺病：結節(jié)病LCH朗格罕氏細胞組織細胞增多癥LAM淋巴管平滑肌瘤病,,DPLD的影像學,胸片：肺容積降低（LAM、PLCH、3期結節(jié)病肺容積增加）磨玻璃樣改變細網狀陰影彌漫性結節(jié)影（1-5mm）蜂窩肺縱膈肺門淋巴結增大,DPLD的影像學,HRCT胸膜下弧線狀影

15、 小結節(jié)影不規(guī)則線狀影 囊狀影不規(guī)則線網狀影 蜂窩肺磨玻璃樣改變 支氣管擴張實變影,,診 斷 思 路,診斷思路,病史：包括環(huán)境接觸史、職業(yè)史、個人史、治療史、用藥史、家族史及基礎疾病情況。癥狀：進行性呼吸困難干咳咯血胸痛肺外表現(xiàn)：肌痛、疲乏、發(fā)熱、關節(jié)疼痛或腫脹、光過敏、雷諾氏現(xiàn)象、眼干、口干等,體格檢查：爆裂音（Velcro音，

16、似尼龍帶拉開）：表淺、細小、高調的吸氣相羅音。杵狀指：在IPF時發(fā)生率尤為頻，40～80％有杵狀指。紫紺：23～53％ ILD病人有紫紺，表明疾病已進入晚期。肺動脈高壓征象：晚期有明顯的肺動脈高壓，肺動脈聽診區(qū)，第二心音亢進。,診斷思路,實驗室檢查嗜酸細胞增多癥：見于嗜酸性肺炎；血管緊張素轉化酶（sACE)增加：結節(jié)病特異性自身抗體(RF,ANA,ENA) ：結締組織疾病抗中性粒細胞胞漿抗體: 系統(tǒng)性血管炎特發(fā)性肺纖維化

17、可有免疫系統(tǒng)檢查異常：① 血沉增快：80－94％； ② γ球蛋白水平升高 見于17－44%；③ 低度ANA陽性,診斷思路,肺功能檢查★ILD 肺功能特征：限制型通氣障礙氣體交換( 彌散 )功能障礙★肺功能正?；蜃枞酝夤δ苷系K不能作為排除間質性肺疾病的依據(jù)，如結節(jié)病、朗格罕組織細胞增多癥及淋巴管肌瘤病。 ★疾病早期，肺功能可無異常；★吸煙者，肺容積可保持正常，這是由于同時合并肺氣腫所致。,診斷思路,支氣管－肺泡灌洗液

18、檢查(BALF)1. 細胞分類：各種間質性肺病中，支氣管肺泡灌洗液細胞的計數(shù)有如下改變：① IPF和膠原－血管性疾病伴肺間質纖維化中性粒細胞增多。② 外源性過敏性肺泡炎、結節(jié)?。毫馨图毎龆唷＂?嗜酸粒細胞性肺炎：嗜酸粒細胞增加。 2. CD4/CD8比值：外源性過敏性肺泡炎：TLC↑ ，CD4/CD8 ↓結節(jié)病： TLC↑ ，CD4/CD8 ↑,診斷思路,支氣管－肺泡灌洗液檢查(BALF)3. 灌洗液顏色：① 鐵銹色

19、或血性：肺泡出血② 米湯或牛奶狀：肺泡蛋白沉著癥,診斷思路,診斷思路,支氣管－肺泡灌洗液檢查(BALF)對IPF沒有確診作用一些疾病如感染、肺出血、肺泡蛋白沉積癥、朗罕細胞性組織細胞增多癥及一些職業(yè)性肺病易診斷BAL對結節(jié)病和外原性過敏性肺泡炎有提示診斷的作用BALF中以淋巴細胞增多為主者對糖皮質激素反應較好，預后相應較好。嗜中性細胞和嗜酸細胞增多為主者，糖皮質激素效果不如細胞毒性藥物，這些病人預后較差。,肺組織活檢經支氣

20、管肺活檢（TBLB）外科開胸肺活檢（OLB）經胸腔鏡肺活檢小開胸肺活檢經皮肺穿刺,診斷思路,TBLB的診斷價值受取材部位和標本量的限制，僅對部分彌漫性肺疾病的診斷有價值。肉芽腫性疾?。航Y節(jié)病、BOOP、過敏性肺泡炎腫瘤：肺泡癌、淋巴管炎樣癌等感染：結核、霉菌等特殊：PAP、LAM、肺泡出血等對IIP病例，因病變可能呈灶性分布，標本過小則根本不能反映病理學改變全貌，TBLB所取少量組織無論反映是炎癥還是纖維化，均只能作

21、為非特異性病變，不能據(jù)此診斷或排除IPF,診斷思路,開胸肺活檢的診斷價值診斷IIP的最可靠標準可使90~95%病例確診肺活檢標本不僅要有足夠的量，還應具有足夠代表性，故對活檢部位也有要求取2塊肺組織，一塊緊鄰明顯病變部位，另一塊則遠離病變部位沒有明顯病變或以終末期病變?yōu)橹鞯臉吮揪鶎俜翘禺愋?，沒有診斷價值,診斷思路,普通CT vs HRCT,顯示為間質性網結影，分布于中軸支氣管血管束、小葉核心和周圍間質，肺血管影模糊或不規(guī)則

22、。,結節(jié)病,PAP,2024/1/26,Guanshan,36,血管炎合并肺間質纖維化,,,WG,PCP,CMV,LAM,IPF／UIP,DIP,DIP,NSIP,細胞型,混合型,纖維化型,COP,COP,AIP,關于彌漫性間質性肺疾病的診斷，需依靠病史、體格檢查、胸部 X 線檢查 （特別是HRCT）、支氣管鏡和肺功能檢查來進行綜合分析。診斷步驟包括下列三點：明確是否是彌漫性間質性肺病(ILD／DPLD) ？ 明確屬于哪一類ILD

23、／DPLD? 對特發(fā)性間質性肺炎(IIP)進行鑒別診斷？,診斷思路,病史、體格檢查、胸部 X 線檢查和肺功能測定,不是 IIP如：可能與膠原血管疾病、環(huán)境、應用藥物有關,可能是IIP,HRCT 能明確診斷 IPF ，并且有典型的臨床表現(xiàn),臨床上無典型的IPF表現(xiàn)或HRCT不典型,具有診斷另一種DPLD 的特征，如 PLCH,懷疑其他?。模校蹋?TBLB或BALF ？,如果無診斷意義,TBLB, BALF或其它相關檢查,外科肺活檢,

24、不能明確診斷的IIP,,,,,HRCT,,,,,,,,UIP,NSIP,OP,DAD,DIP,RB,LIP,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IPF診斷與治療,特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）： IPF是一種原因不明的，局限于肺部的，慢性進展性纖維化型間質性肺炎的一種特殊類型。其病因不明，主要發(fā)生于老年人，組織病理學和/或影像學表現(xiàn)具有UIP特征( usual inters

25、titial pneumonia,UIP)。,IPF高危因素,吸煙：每年超過20包危險性明顯增加環(huán)境暴露：包括金屬粉塵，木屑、務農、養(yǎng)鳥、護發(fā)劑、石粉接觸、牲畜接觸、植物和礦物粉塵接觸等微生物因素：包括病毒感染，其中以EB病毒和肝炎病毒研究報道較多。其他還有巨細胞病毒，人類皰疹病毒等胃-食道返流：多數(shù)IPF患者缺乏胃-食道返流癥狀，因此容易被忽視,54,IPF臨床表現(xiàn),關于診斷,UIP以往指IPF病理組織學的特征性變化新指南首次

26、提出根據(jù)UIP的HRCT特點可作為獨立的IPF診斷手段使新的診斷標準大大簡化許多研究證實HRCT診斷UIP準確性可達到90-100%新指南提出具備UIP典型HRCT表現(xiàn)者不必行病理活檢廢除了2000年ATS/ERS共識中提出的主要和次要診斷標準,關于診斷,與2000年IPF共識提出的臨床診斷標準不同的是，2011指南中IPF的診斷不再需要經支氣管鏡肺活檢或支氣管肺泡灌洗細胞分析。由于IPF患者肺功能檢測也可能是正常，2011指

27、南診斷標準并沒有列入肺功能，但建議在IPF診斷中進行結締組織病的血清學檢測。,診斷條件,年輕患者，尤其女性，結締組織病相關的臨床和血清學陽性表現(xiàn)會隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應高度懷疑結締組織病即便患者缺乏相關臨床表現(xiàn)，也應常規(guī)進行結締組織病血清學檢查，并且應該在隨訪過程中經常復查，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應更改診斷。,診斷標準,排除其他已知病因的ILD(如家庭環(huán)境、職業(yè)環(huán)境暴露、結締組織病、藥物肺毒性損

28、害);未行外科肺活檢的患者，HRCT呈現(xiàn)UIP型表現(xiàn)；接受外科肺活檢的患者，HRCT和肺活檢組織病理類型符合特定的組合。,,60,IPF的診斷路徑示意圖,,,61,注意事項,年輕的患者，尤其是女性，結締組織病相關的臨床和血清學陽性表現(xiàn)會隨著病情發(fā)展逐漸顯現(xiàn)，而在起病初可能尚未出現(xiàn)，這些患者（50歲以下）應高度懷疑結締組織病。即便患者缺乏相關臨床表現(xiàn)，也應常規(guī)進行結締組織病血清學檢查，并且應該在隨訪過程中經常復查，一旦發(fā)現(xiàn)異常則應更

29、改診斷。,62,注意事項,IPF患者大多數(shù)不需要進行TBLB和 BAL檢查，少數(shù)不典型的患者行TBLB和BAL檢查的目的主要是排除其他疾病，對UIP的診斷幫助不大。由于IPF 患者肺功能檢測也可能是正常, 2011 指南診斷標準并沒有列入肺功能；值得注意的是, HRCT 和病理組織學的UIP 型對IPF 診斷的特異性并不是100% 。對可疑IPF 患者的外科肺活檢應多葉、段的取材, 提高組織病理診斷的準確性。,63,注意事項,20

30、11 指南強調由富有ILD 診斷經驗的肺病學專家、放射學專家、病理學專家之間多學科討論（ltidisciplinarydiscussions,MDD) 在IPF 診斷中的重要性, 特別是在HRCT和病理組織學型不一致的病例, MDD 將進一步增加正確診斷IPF 的可能性。,64,治 療,對于IPF，至今尚無肯定有效的藥物治療。 新指南對IPF 的治療做出強弱推薦或不推薦建議( 下表) 。對充分知情同意、有強烈藥物治療意愿的典型IP

31、F患者, 建議最好從弱不推薦使用藥物中選擇 。針對每一具體IPF患者應積極地選擇合適的支持及姑息治療, 通過氧療、肺康復治療等改善患者生活質量。需要關注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障礙、肺動脈高壓、冠心病等常見并發(fā)癥的評價和處理。,藥物治療,目前尚無治療IPF的有效藥物，但一些臨床藥物試驗的結果提示某些藥物可能對IPF患者有益；對大部分治療方案的推薦意見都是強反對，即缺乏足夠證據(jù)支持應該常規(guī)使用這些藥物治療；弱反對的藥物

32、可能適用于一些特定的患者，對于充分知情并強烈要求藥物治療的患者，推薦選用這些弱反對的藥物。,66,2011指南 IPF循證治療推薦,,間質性肺病的中醫(yī)治療,特發(fā)性肺纖維化相當于中醫(yī)“肺痿、喘證”范疇。臨床表現(xiàn)：氣息短促，動則氣喘加重，干咳少痰或咳吐濁唾涎沫。有多種慢性肺系疾病史，久病體虛?！拔迮K六腑皆令人咳，非獨肺也”。,中醫(yī)治療,四診合參、整體觀、辨證施治為中醫(yī)特點。臨床辨證以八綱辨證為主：陰陽、表里、虛實、寒熱。氣、血辨