結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病診斷和治療

1、結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診斷和治療,鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院嚴(yán)玉蘭,概述,1,病因、發(fā)病機(jī)制、分型,2,臨床表現(xiàn)、鑒別診斷,3,診斷和常用的檢查方法,4,治療,5,目錄,01,概述,結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)結(jié)締組織病(CTD)是一組以全身血管和結(jié)締組織的慢性非感染性炎癥為病理基礎(chǔ)的自身免疫性 疾 病，可 累 及 全 身 各 組 織 器官，肺 臟 受 損 時(shí) 可 出 現(xiàn) 間 質(zhì) 性 肺 疾 病 （ILD）、肺 動(dòng)

2、脈 高 壓、胸 膜 炎等,其 中 以ILD 最常 見(jiàn)，稱 為 結(jié) 締 組 織 病 相 關(guān) 間 質(zhì) 性 肺 疾 病(CTD-ILD)。,定義：,近 年 來(lái), ILD 發(fā) 病 率 逐 年 升高,大 約1５％ ～２０％，ILD 可 由 ＣＴＤ 引 起,不 同CTD 中ILD 的 發(fā) 生 率 不 同 （ 表 １）有文獻(xiàn)顯示，CTD-ILD 患者的平均年齡約為 51 歲，女性患者約占 65%,發(fā)病率：,CTD-ILD,,已確診為某種結(jié)締組織病,

3、,有呼吸道的癥狀或體征，比如咳嗽、咳痰、胸悶憋喘，肺部聽(tīng)診有 Vecrol 啰音等,,胸片或者胸部 CT 顯示肺間質(zhì)浸潤(rùn)或網(wǎng)格結(jié)節(jié)影；,,排除肺部感染、環(huán)境暴露、吸入性肺炎、肺出血、肺水腫、藥物毒性作用、腫瘤等疾病,,目前尚無(wú)統(tǒng)一的 CTD-ILD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：,02,病因、發(fā)病機(jī)制、分型,結(jié)締組織?。–TD）是以結(jié)締組織水腫、纖維蛋白變性等改變?yōu)椴±砘A(chǔ)的一類(lèi)疾病，因?yàn)榉蔚拈g質(zhì)和胸膜含有豐富的結(jié)

4、締組織主要為血管及膠原等，所以 CTD經(jīng)常使肺部受損。目前CTD-ILD 的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確 ，免疫、藥 物、遺 傳、環(huán) 境 等 因 素 均 可 引 起 CTD-ILD,目前認(rèn)為可能是由于疾病早期免疫損傷介導(dǎo)的肺部損傷和炎癥反應(yīng)，致多種細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β（ ＴＧＦ －β）、 過(guò) 氧 化 物 酶 體 增 殖 物 激 活 受 體（ ＰＰＡＲγ） 等和炎 癥 介 質(zhì) 釋 放， 共 同 作 用 于 成 纖 維 細(xì)胞， 隨病情進(jìn)

5、展， 成纖維細(xì)胞活化、 異常增生， 大量細(xì)胞外膠原 沉 積， 肺 泡 結(jié) 構(gòu) 破 壞， 不 可 逆 肺 纖 維 化 形成。,間質(zhì)性肺炎病理分型,2.3,,01,02,03,各型發(fā)病特點(diǎn),SSc-ILD(系統(tǒng)性硬化病間質(zhì)性肺病 ） SSc-ILD 的發(fā)病率為４０％～８０％，通常起病隱匿，進(jìn)展緩慢，中位生存期５～８年。ＳＳｃ －ＩＬＤ 最 常 見(jiàn) 的 病 理 類(lèi) 型 為 ＮＳＩＰ 和 ＵＩＰ，前 者 更 常見(jiàn)，ＨＲＣＴ 最常見(jiàn) 表 現(xiàn)

6、為 雙 下 肺 和 胸 膜 下 的 磨 玻 璃影及網(wǎng)格 影，還 可 出 現(xiàn) 支 氣 管 擴(kuò) 張 及 蜂 窩 肺 等,ＩＬＤ 在 ＳＳｃ中 發(fā) 病 率 高， 往 往 起 病 隱 匿，并發(fā) ＰＡＨ 及胃 食 管 反 流 影 響 患 者 預(yù) 后。病 理 類(lèi) 型以 ＮＳＩＰ最多見(jiàn)，治療以激 素 和 免 疫 抑 制 劑 為 主， 預(yù)后相對(duì)較好,RA-ILD（類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎間質(zhì)性肺病 ） RA-ILD 患者起病較隱匿，發(fā)展緩慢,最常見(jiàn)癥狀為呼吸困

7、難和干咳 晚期可見(jiàn)杵狀指，雙下肺可聞及 Ｖｅｌｃｒｏ啰音。組織病理學(xué)類(lèi)型以 ＵＩＰ 為主，診 斷 后５ 年 生 存 率＜５０％， 少數(shù)表現(xiàn) 為 ＮＳＩＰ，預(yù) 后 相 對(duì) 較 好。ＲＡ－ＩＬＤ 臨床表現(xiàn)缺乏特異性， 預(yù)后差， 對(duì)有高危因素的 ＲＡ 患者應(yīng)及盡早完善 ＨＲＣＴ 檢查并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肺功 能， 傳 統(tǒng) 的 激 素 和 免 疫 抑 制 劑 是 ＲＡ－ＩＬＤ 目前主要 的 治 療 手 段， 新 型 抗 纖 維 化 藥 物 及 細(xì)胞因子拮

8、 抗 劑 治 療 為 ＲＡ－ＩＬＤ 的 治 療 開(kāi) 辟 了 新 途徑,PM/DM-ILD(多發(fā)性肌炎/皮肌炎間質(zhì)性肺病 ) PM/DM 最常見(jiàn)的肺部表現(xiàn)是因咽部肌肉無(wú)力引起的 吸 入 性 肺 炎，ＩＬＤ 發(fā) 病 率 為 ３５％ ～４５％１８％～２０％患者早于肌炎之前出現(xiàn)。ＰＭ／ＤＭ－ＩＬＤ 發(fā) 病 率 高 ,病 理 類(lèi) 型 多樣，ＤＡＤ 預(yù)后最差，病情一般進(jìn)展迅速，建議早期應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑,2.4,,04,05,各型發(fā)病特

9、點(diǎn),SS-ILD（干燥綜合征間質(zhì)性肺?。?SS-ILD 發(fā) 病 率 約 ２５％，５ 年 生 存 率 為８４％。ＨＲＣＴ 在 早 期 以 小葉間隔增厚及 磨 玻 璃 影 為 主， 晚 期 多 為 網(wǎng) 格 影 及 蜂窩樣變，具有周邊分布及下肺分布的特點(diǎn)，而囊腫影在 ＬＩＰ 中 更 常 見(jiàn)，ＳＳ 中 部 分 患 者 可 合 并 淋 巴瘤，肺部淋巴瘤約占其中２０％且與 ＬＩＰ 在影像學(xué)上,有相似之處，應(yīng)注意鑒別。,SLE-ILD(系統(tǒng)性紅斑狼

10、瘡間質(zhì)性肺病) SILE-ILD 發(fā)病以男性多見(jiàn)， 發(fā)病率約２％～８％。ＳＬＥ 最 常 見(jiàn) 的 肺 部 表現(xiàn)為胸腔積液合并心包 積 液， 急 性 肺 損 傷 包 括 肺出血、狼瘡肺炎、肺水腫， 而慢性ＩＬＤ 及肺纖維 化 少見(jiàn)， 在ＳＬＥ 中急性狼瘡肺炎（ ＡＬＰ）不常見(jiàn)，表現(xiàn)為急性呼 吸 困 難、高 熱、咳 嗽,常 伴 彌 漫 性 肺 泡 出 血（ ＤＡＨ），約 半 數(shù) 患 者 需 要 機(jī) 械 通 氣 支 持， 病 死 率５０

11、％ 。,06,MCTD-ILD（混合性結(jié)締組織病間質(zhì)性肺病 ） 大 多 數(shù)MCTD-ILD 患 者 沒(méi) 有 呼吸道癥狀， 但是肺功能及 ＨＲＣＴ可發(fā)現(xiàn)異常，２／３以上患者 ＤＬｃｏ下降，約１／２患者有限制性通氣功能障礙，ＨＲＣＴ主要表現(xiàn)為雙肺下葉小葉間隔增厚和磨 玻 璃 影，與 ＳＳｃ －ＩＬＤ 相 似，預(yù) 后 較 ＳＳｃ 稍 好。,2.4,03,臨床表現(xiàn),1,3.1 臨床表現(xiàn),,呼吸系統(tǒng)臨床表現(xiàn)：與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）相似

12、，開(kāi)始時(shí)大部分患者有咳嗽癥狀，未合并感染時(shí)通常為干咳，出現(xiàn)漸進(jìn)性呼吸困難，但都不具特異性。若合并感染，可出現(xiàn)咳痰、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛，合并支氣管擴(kuò)張患者可出現(xiàn)咯血。肺部體征包括聽(tīng)診時(shí)雙肺底可聞及吸氣末爆裂音，病變進(jìn)展時(shí)可向上累及至肺尖，感染時(shí)可有干濕啰音。因患者缺氧可出現(xiàn)紫紺，低氧血癥。RA-ILD 患者可有杵狀指，其他類(lèi)型 CTD-ILD 杵狀指少見(jiàn)。若合并肺動(dòng)脈高壓、胸腔積液、心力衰竭等，可有相應(yīng)體征。,2,3.2 臨床表

13、現(xiàn),,全身系統(tǒng)臨床表現(xiàn)：不同類(lèi)型 CTD 全身系統(tǒng)表現(xiàn)有所不同。RA 患者常表現(xiàn)為對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫痛，晨起后關(guān)節(jié)僵硬，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形。SLE 患者的特征性表現(xiàn)為頰部蝶形紅斑，容易引起腎臟疾患。SS 患者常有口干、眼干癥狀，部分患者出現(xiàn)齲齒或牙齒脫落。DM/PM患者表現(xiàn)為對(duì)稱性四肢近端無(wú)力，皮疹，可伴肌痛，皮肌炎患者可出現(xiàn) Gottron 征、披肩征等典型表現(xiàn)。SSc 患者以皮膚增厚和纖維化為主要表現(xiàn)，也常有雷諾現(xiàn)象，OS、MCTD 患者

14、常有多種結(jié)締組織病的表現(xiàn),鑒別診斷,ＳＬＥ－ＩＬＤ的影像特點(diǎn)是肺內(nèi)密度増高影分布范圍較廣且多變與同等程度影像表現(xiàn)的感染性肺炎相比，ＳＬＥ患者的咳嗽癥狀相對(duì)較控，褒量較少，一般不咳黃色粘調(diào)姨，一旦出現(xiàn)明顯的咳嗽和黃疾，則提示ＳＬＥ合并細(xì)茵感染。嚴(yán)重的肺感染與急性狼瘡肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)相似，但后者臨床上起病急，有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，血白細(xì)胞升高，紅細(xì)胞沉降率加快，經(jīng)抗生素治療無(wú)效，而經(jīng)腎上腺皮質(zhì)激素治療可明顯好轉(zhuǎn)，但是短期內(nèi)可發(fā)生反復(fù)

15、，需經(jīng)血培養(yǎng)、疲培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗液涂片培養(yǎng)或支氣管肺活檢除外細(xì)菌感染,ＲＡ－ＩＬＤ可在ＨＲＣＴ影像上觀察到ＩＰＦ患者少見(jiàn)的異常表現(xiàn)，如支氣管擴(kuò)張（２１％）、實(shí)變（６％）、淋己結(jié)腫大（９％）、胸膜異常（１６％-３３％）和主要分布在胸膜下區(qū)域或小葉間隔旁的直徑３－３０mm的結(jié)節(jié)。ＲＡ中的大結(jié)節(jié)可能為壞死性（類(lèi)風(fēng)濕）結(jié)節(jié)ｔｗ。而當(dāng)小葉中也性結(jié)節(jié)位于胸膜下和支氣管周?chē)睆綖椋欤矗恚?，偶爾可超過(guò)１０ｍｍ，可Ｗ考慮為濾泡性細(xì)支氣管炎。,1、

16、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,2、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,3、多肌炎／皮肌炎,當(dāng)ＰＭ／ＤＭ合并肺內(nèi)病變出現(xiàn)磨玻璃影或肺肉實(shí)變時(shí)，需除外肺部感染，影像學(xué)常無(wú)法 鑒別，需結(jié)合臨床進(jìn)行綜合判斷.,鑒別診斷,4、干燥綜合征,大多數(shù)的ＳＳ患者為女性，當(dāng)其胸部ＨＲＣＴ表現(xiàn)為彌慢性的囊狀影或胸腔積液時(shí)，則強(qiáng)烈提示ＳＳ合并ＩＬＤ的可能，且本病常合并肺間質(zhì)性病變和其他氣道異常。朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞増生癥多見(jiàn)于男性，且其囊狀影多呈不規(guī)則外形，以中上肺分布為主，下肺尤其是肋脯角區(qū)基

17、本正常。當(dāng)ＳＳ－ILD表現(xiàn)為磨玻璃影和網(wǎng)格影時(shí)，與ＩPF、ＲＡ－ILＤ、ＳＳｃ－ＩＬＤ和ＭＣＴＤ常難以鑒別，更多的研究應(yīng)致于此。,5、系統(tǒng)性硬化癥,當(dāng)ＳＳｃ合并ILＤ的ＨＲＣＴ影像表現(xiàn)為肺間質(zhì)性病變時(shí)，常與ＩＰＦ、特發(fā)性ＮＳＩＰ和ＭＣＴＤ等難Ｗ鑒別。但是相對(duì)于ＩＰＦ患者，本病的蜂窩肺改變相對(duì)少見(jiàn)且多呈局灶性。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)食管擴(kuò)張是診斷本病的重要線索。,04,診斷和常用的檢查方法,早期 絕 大 多 數(shù) 表 現(xiàn) 為 雙 肺 基 底部磨

18、玻璃影， 之后出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀影及網(wǎng)格條索影， 晚期表現(xiàn)為蜂窩 狀 影，常伴肺容積減少， 但 Ｘ 線 診 斷 效 能 低，約有 4%-10%的患者初期胸片可表現(xiàn)為正常，因此胸部 X 線在 CTD-ILD 的診斷價(jià)值不高。 逐 漸 被 胸 部ＨＲＣＴ 所取代。,胸部 Ｘ 線,Raghu 等人曾提出利用胸部高分辨 CT（HRCT）診斷 ILD 的特異性可達(dá) 90%。胸部高分辨 CT 能更清楚地顯示肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)的結(jié)構(gòu)，因此是診斷 CTD-ILD 的

19、重要方法。CTD-ILD 患者胸部 HRCT 的表現(xiàn)為：①網(wǎng)狀陰影；②線狀陰影，小葉間隔肥厚；③磨玻璃影；④蜂窩肺；⑤牽拉性支氣管擴(kuò)張，還可表現(xiàn)為胸膜增厚、小結(jié)節(jié)、肺氣腫等。 ＨＲＣＴ 征象與病變部位的病理改變有一定聯(lián)系， 有助于不同類(lèi)型 ILD 的鑒別，ＨＲＣＴ 能對(duì)病變的嚴(yán)重程度 和 累 及 范 圍 作 出 定 性 和 半 定 量 的 衡 量，其敏感性高達(dá)８０％以上， 特異性可達(dá)９０％， 被認(rèn)為是診斷ILD的首選檢查。

20、 SSc-ILD 以磨玻璃影和細(xì)網(wǎng)格狀影多見(jiàn)，蜂窩樣囊腔少見(jiàn); RA-ILD 則以網(wǎng)格狀影、 磨玻璃影和蜂窩樣囊腔多見(jiàn);PM/DM-ILD 中常見(jiàn)實(shí)變影和胸膜下弧線影; pSS-ILD 多以磨玻璃影合并牽拉性支氣管擴(kuò)張為特征，常伴薄壁囊腫。,ＨＲＣＴ,各型CTD-ILD的HRCT特征,各型CTD-ILD的HRCT特征,各型CTD-ILD的HRCT特征,多數(shù) CTD-ILD 在出現(xiàn)臨床癥狀或影像學(xué)改變之前即可出現(xiàn)肺功能異常。

21、限制性通氣 功 能 障 礙 和 彌 散 功 能 障 礙 是 CTD-ILD 患 者 肺功能的特征性改變， 部分也可出現(xiàn)小氣道功能異常，通常一氧 化 碳 彌 散 量（ ＤＬｃｏ） 下 降 被 認(rèn) 為 是ＩＬＤ 的早期標(biāo)志,肺功能檢查,支管肺泡灌洗液（ ＢＡＬＦ） 檢查 反映肺部炎癥及免疫 反 應(yīng)， 可 用 于 病 原 學(xué) 診 斷、 療 效 和 預(yù) 后 評(píng)估、 除外腫瘤等， 研究發(fā)現(xiàn) ＮＳＩＰ 的 ＢＡＬＦ 以淋巴細(xì)胞比例增高為主， 部分可

22、伴中性粒細(xì)胞增高， ＵＩＰ 的ＢＡＬＦ以中性粒細(xì)胞比例增高為主， 同時(shí)可伴嗜酸粒細(xì)胞比例增高。,支管肺泡灌洗液(BALF) 檢查,組織病理是ILD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)， 可準(zhǔn)確進(jìn)行病理分型并排除感染、 腫瘤等其他病因， 但為有創(chuàng)性檢查， 經(jīng)多種檢查手段仍不能確診者， 必要時(shí)采用肺活檢.,肺活檢,在 CTD-ILD 活動(dòng)期， 血沉、 Ｃ反應(yīng) 蛋 白（ ＣＲＰ） 等 炎 癥 指 標(biāo) 有 不 同 程 度 的 升 高， 某些特 異 性 抗 體 陽(yáng) 性

23、（ 如 抗 ＣＣＰ、 抗 Ｊｏ －１、 ＡＮＣＡ、 抗Ｓｃｌ －７０抗體 等） 不 僅 提 示 CTD 合 并ＩＬＤ 的 概 率 高，還能提示預(yù)后。目前研究認(rèn)為， 血清 ＫＬ －６水平也是一種與ILD 發(fā)生相關(guān)性極強(qiáng)的生物標(biāo)志物。,血清學(xué)指標(biāo),5,治療,治療,治療,注意： 治療原發(fā)病的同時(shí)，要注意減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善肺部通氣與氧合。此外，由于CTD-ILD 患者長(zhǎng)期使用激素或免疫抑制劑，也可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥、消化性潰瘍、骨髓抑制等并發(fā)

24、癥，要密切觀察并防止其進(jìn)展。,,總結(jié),CTD-ILD 病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確患者往往起病隱匿， 臨床缺乏特異性癥狀， 嚴(yán)重影響患者預(yù)后， 早期診斷及治療尤為關(guān)鍵， 建議對(duì)易并發(fā)ILD的患者常規(guī)性 ＨＲＣＴ 及肺功能檢查，CTD-ILD 治療方法 和 治 療 效 果 取 決 與 肺 損 傷 的 病 理 類(lèi) 型 及ＣＴＤ 的基礎(chǔ)情況， 目前尚無(wú)統(tǒng)一治療指南， 建議個(gè)體化治療， 治療藥物多種多樣， 多種新型藥物為臨床治療提供了新思路， 但仍需