小兒急性白血病

1、急性白血病,,一、前 言,白血病是造血組織中某一血細(xì)胞系統(tǒng)過度增生，浸潤(rùn)到各組織和器官，從而引起一系列臨床表現(xiàn)的惡性血液病，是我國(guó)最常見的小兒惡性腫瘤。白血病在人群中年發(fā)病率約為3～5/10萬人口，按此計(jì)算，我國(guó)15歲以下兒童每年新發(fā)生白血病病例在15000人左右，占小兒各種惡性腫瘤之首。,1990～1992年上海市15歲以下兒童惡性腫瘤發(fā)病比率,1990 ~ 1994年19家醫(yī)院兒童白血病及惡性腫瘤年齡分布,在小兒白血病中急性白

2、血病占絕大多數(shù)，即90-95%，而慢性白血病約占3%。在急性白血病中，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）占70～85%，急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL）占15～30%。其死亡率在國(guó)際上占小兒總死亡率中第二位（僅次于意外損傷），結(jié)果見表。,各年齡組兒童前五位死因疾病排位,但是近些年隨著緩解率的提高，小兒惡性腫瘤的總病死率從過去的80/100萬兒童降至40/100萬兒童人口。小兒白血病，尤其是ALL的療效已有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，已經(jīng)成為可以治愈的

3、惡性腫瘤，是當(dāng)今療效最好、治愈率最高的惡性腫瘤之一。,我國(guó)上二醫(yī)新華醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院小兒ALL 5年無病生存率已提高到75%以上，國(guó)際上德國(guó)的BFM協(xié)作組、美國(guó)的ST Jude兒童醫(yī)院均在80%以上，甚至更多。許多資料表明，第1年內(nèi)復(fù)發(fā)為20%，第2～4年復(fù)發(fā)每年2～3%，自診斷起存活6年無復(fù)發(fā)，獲長(zhǎng)期存活和治愈是可能的。,二、急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的分型,MICM分類： 形態(tài)學(xué)（morpholgoy) 免疫學(xué)（im

4、muology) 細(xì)胞遺傳學(xué)（cytogenetics) 分子生物學(xué)（molecular biology）,FAB分型（形態(tài)學(xué)分型） 1976年FAB協(xié)作組根據(jù)白血病細(xì)胞形態(tài)將ALL分為L(zhǎng)1、L2、L3三個(gè)亞型。其中L1最常見，約占80%；L3 不足4%，采用形態(tài)學(xué)分型70%以上可以確診。,免疫學(xué)分型 應(yīng)用單克隆抗體檢測(cè)淋巴細(xì)胞表面抗原標(biāo)記，將ALL分為 T-ALL：約占10-15%，常見標(biāo)記：CD1、CD3、

5、CD5、CD8、TDT B-ALL：約占80-89%，HLA-DR、CD79、CD19 early pre B-ALL：CyCD22陽(yáng)性，SmIg、CyIg陰性 pre B-ALL：CyIg陽(yáng)性， CyCD22、SmIg陰性 B-ALL：SmIg 陽(yáng)性，CyCD22、CyIg陰性 My+-ALL：以淋巴系抗原為主，伴個(gè)別或次要髓系抗原標(biāo)志，如CD13、CD33、CD14

6、等,細(xì)胞遺傳學(xué)分型 細(xì)胞遺傳學(xué)分型不僅對(duì)白血病發(fā)病機(jī)制的研究具有重要意義，對(duì)于兒童，它又是一項(xiàng)獨(dú)立于其它臨床和生物學(xué)指標(biāo)的預(yù)后因素，ALL的染色體核型異常可表現(xiàn)為數(shù)量異常、結(jié)構(gòu)異常。 數(shù)量異常:亞二倍體（染色體數(shù)小于46條） 超二倍體（染色體數(shù)大于46條) 假二倍體（46條，但有易位、

7、 倒置、重排等）,據(jù)眾多文獻(xiàn)報(bào)道及臨床觀察，超二倍體，特別是染色體大于50條者及正常核型的ALL對(duì)化療較敏感，CR率較高，預(yù)后較好。 亞二倍體或三倍體、四倍體預(yù)后差，對(duì)治療的反應(yīng)不佳。 結(jié)構(gòu)異常：異位t（8；14） t（8；22） t（9；22） t（4；11）其中t（9；22）即Ph染色體，在兒童ALL中達(dá)5%，成人高達(dá)20～30%，是預(yù)后不良的一個(gè)重要指標(biāo)。,蘇州醫(yī)學(xué)兒童醫(yī)院對(duì)83例ALL患兒進(jìn)行染色體檢

8、查發(fā)現(xiàn)，預(yù)后較好的有正常核型、超二倍體t（15；17），緩解率100%，差的有t（9；22），t（4；11），不易緩解或近期復(fù)發(fā)，如25例核型異常的緩解2～3個(gè)月復(fù)發(fā)的5例，而14例正常核型無1例復(fù)發(fā)。所以，只有當(dāng)白血病患兒的細(xì)胞遺傳生物學(xué)特性得以緩解，臨床療效才能鞏固。,分子生物學(xué)改變： 免疫球蛋白重聯(lián)基因重排 T淋巴細(xì)胞受體基因片段重排 ALL表達(dá)相關(guān)的融合基因：如t（9,22）

9、 /BCR-ABL、t（4,11）/MLL-AF4,臨床分型既往的臨床分型，分為高危急淋和標(biāo)危急淋二種（表）表7-1 ALL的臨床分型,隨著化療的改進(jìn)，許多高?；純旱玫搅撕芎玫纳?，但也有少數(shù)標(biāo)危急淋療效欠佳，提示對(duì)化療的敏感性可能是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，甚至是相對(duì)獨(dú)立因素，說明不結(jié)合化療效果監(jiān)測(cè)，僅靠臨床分型來判斷預(yù)后尚不夠完善，有必要在化療早期對(duì)化療效果進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以調(diào)整化療前對(duì)預(yù)后的評(píng)估。目前將其分為高危、中危、低危三種。,急性

10、淋巴細(xì)胞白血病臨床分型 標(biāo)危（SR-ALL） 1.潑尼松治療7天反應(yīng)好，第8天外周血幼稚細(xì)胞<1×10^9/L 2.年齡≥1歲，<6歲 3.WBC<20×10^9/L 4.誘導(dǎo)化療第15天骨髓達(dá)M1（原淋+幼淋<5%）或M2（原淋+幼淋5% ~25%） 5.誘導(dǎo)化療第33天骨髓達(dá)M1,中危（IR-ALL）： 1.潑尼松治療7

11、天反應(yīng)好，第8天外周血幼稚細(xì)胞<1×10^9/L 2.年齡< 1歲或 ≥ 6歲 3.WBC ≥ 20×10^9/L 4.誘導(dǎo)化療第15天骨髓達(dá)M1（原淋+幼淋<5%）或M2（原淋+幼淋5% ~25%） 5.誘導(dǎo)化療第33天骨髓達(dá)M1 6.T-ALL 7.符合SR標(biāo)準(zhǔn)，但誘導(dǎo)化療后15天骨髓達(dá)M3，而誘導(dǎo)化療33天骨髓達(dá)M1,高危

12、（具備其中之一為高危） 1.潑尼松治療7天反應(yīng)差，第8天外周血幼稚細(xì)胞≥ 1×10^9/L 2.IR且誘導(dǎo)化療后15天骨髓仍M3 3.誘導(dǎo)化療第33天骨髓達(dá)M2或M3 4. t（9,22）/BCR-ABL、t（4,11）/MLL-AF4 5.TL或CNSL 6.縱膈受累,注明： 三個(gè)時(shí)間點(diǎn)： （1）強(qiáng)的松試驗(yàn)第7-8天，外周血白血病細(xì)胞絕對(duì)值&g

13、t;1000/m3。 （2）聯(lián)合化療第15天，骨髓屬于M1、M2或M3。 （3）治療第28-35天，未達(dá)到緩解。M1：骨髓幼稚細(xì)胞25%,急性非淋巴細(xì)胞白血?。ˋNLL） 1.形態(tài)學(xué)分型（FAB分型） 1）急性髓細(xì)胞白血病微分化型（M0）：骨髓中原始細(xì)胞>30%，無Auer小體 2）急性粒細(xì)胞白血病未分化型（M1）：骨髓中原粒細(xì)胞≧90% 3）急性粒

14、細(xì)胞白血病部分分化型（M2）：骨髓中原粒細(xì)胞占30-89% 4）早幼粒細(xì)胞白血?。∕3）：早幼粒細(xì)胞>30%。M3a、M3b 5）粒單核細(xì)胞白血?。∕4）：各階段粒細(xì)胞30-80%，各階段單核細(xì)胞>20% 6）急性單核細(xì)胞白血?。∕5）：各階段單核細(xì)胞>80%,7）紅白血病（M6）：骨髓中幼紅細(xì)胞≧ 50% 8）急性巨核細(xì)胞白血?。?/p>

15、M7）：骨髓中原始巨核細(xì)胞≧ 30%,臨床表現(xiàn) 1.起?。捍蠖嗥鸩〖保嫔n白、精神不振、乏力、食欲低下、鼻衄或牙齦出血；部分以發(fā)熱或骨關(guān)節(jié)疼痛為首發(fā)癥狀 2.發(fā)熱：不規(guī)則熱 3.貧血：出現(xiàn)早，雖病情進(jìn)展加重 4.出現(xiàn)：皮膚、黏膜為主。病因：血小板減少、凝血因子缺乏、毛細(xì)血管受損、DIC 5.白血病細(xì)胞浸潤(rùn)引起的癥狀、體征： 1）肝

16、脾、淋巴結(jié)腫大 2）骨關(guān)節(jié)浸潤(rùn) 3）CNSL、TL 4）綠色瘤 5）其它,實(shí)驗(yàn)室檢查 1.外周血象：白細(xì)胞數(shù)升高，可見大量原始、幼稚細(xì)胞，伴貧血、血小板減少 2.骨髓象：確立診斷、評(píng)價(jià)療效依據(jù) 3.組化染色 4.溶菌酶檢查 5.染色體和基因分

17、析 6.免疫學(xué)檢查：確定細(xì)胞來源 流式細(xì)胞儀 7.血液生化改變,鑒別診斷： 1.再生障礙性貧血 2.傳染性單核細(xì)胞增多癥 3.類白血病反應(yīng) 4.風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,治療,白血病的可治愈性 白血病是可治愈的，這個(gè)信念作為兒科醫(yī)生一定要樹立，兒童白血病是少數(shù)可治愈的惡性腫瘤中的一種，目前認(rèn)為可治愈的惡

18、性腫瘤有：惡性葡萄胎、小細(xì)胞肺癌、兒童白血病、淋巴瘤等，這些疾病的特點(diǎn)除小細(xì)胞肺癌外，都發(fā)生在生命的早期。,白血病細(xì)胞動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及意義 細(xì)胞周期：從一次分裂結(jié)束到下次分裂結(jié)束 G1期增殖細(xì)胞群 S期 M期 G2期 暫不增殖

19、細(xì)胞群——G0期細(xì)胞,,,,,,,,,白血病細(xì)胞的分裂周期比正常細(xì)胞長(zhǎng)，許多研究資料報(bào)告為5～8天，而正常骨髓細(xì)胞為2～4天。所以現(xiàn)代化療制定的方案就是充分利用白血病細(xì)胞比正常細(xì)胞增殖緩慢這一特性，安排療程間歇，一旦正常造血恢復(fù)，即行再一次化療，殺滅白血病細(xì)胞，使其形成梯形下降趨勢(shì)，最終消亡。,白血病治療原則 早期足量、多藥聯(lián)合，髓外白血病預(yù)防、個(gè)體化治療在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量增加1倍，對(duì)白血病細(xì)胞的殺傷力增加10倍，一個(gè)用

20、藥充分、有效的一個(gè)療程化療可殺傷2～5個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)白血病細(xì)胞。初診時(shí)病人白血病細(xì)胞占絕大多數(shù)，此時(shí)大劑量化療受到打擊的主要是白血病細(xì)胞。最理想的藥物劑量是在患兒可耐受的情況下，盡量用至白血病細(xì)胞的藥效曲線頂部。,防止耐藥性產(chǎn)生。用至骨髓再生低下，嚴(yán)重的骨髓再生低下而又不危及生命是足量最客觀的標(biāo)準(zhǔn)，也是有效的誘導(dǎo)緩解所必要的過程，實(shí)踐證明：化療后WBC最低值小于0.5×109/L比高于0.5×109/L其最終效果好。

21、強(qiáng)化療效方案盡可能在1年內(nèi)（特別是前半年）集中使用。,在每一療程中，細(xì)胞毒藥物的使用最好不要超過10天，一般在5～7天，因?yàn)榘籽〖?xì)胞的破壞大多發(fā)生在7天之內(nèi)，延長(zhǎng)細(xì)胞毒藥物的使用只能阻止正常細(xì)胞的恢復(fù)而加重骨髓衰竭期，強(qiáng)化療的最大反應(yīng)要在停止治療后7～10天才出現(xiàn)。隨著白血病生存期的延長(zhǎng)，CNSL發(fā)病率明顯上升，尤其ALL可高達(dá)40～50%。,治療方法有：全腦+全脊髓放療，效果確切，但副作用大；全腦放療+鞘注MTX；HD-MTX

22、+鞘注MTX個(gè)體化根據(jù)病人的體質(zhì)條件選擇治療方案，如初診時(shí)患兒出血或感染嚴(yán)重，或白細(xì)胞數(shù)>100×109/L時(shí)，可先選擇較溫和的化療方案，如VP或VCP，使病人腫瘤負(fù)荷下降，一般情況好轉(zhuǎn)后，再用強(qiáng)烈化療。,根據(jù)病人經(jīng)濟(jì)條件選用治療方案病人對(duì)治療的反應(yīng)，尤其是對(duì)強(qiáng)的松試驗(yàn)的反應(yīng)，比診斷時(shí)的分型對(duì)預(yù)后更重要，有研究報(bào)告：原始+幼稚細(xì)胞在化療7天后骨髓中25%的只有47%。根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)選擇治療方案的研究仍在實(shí)驗(yàn)中。,具

23、體方案誘導(dǎo)緩解：VDLP↓鞏固治療：CAM ↓早期強(qiáng)化： ↓維持 →加強(qiáng)↑ ↓ 強(qiáng)化←維持,實(shí)踐證明，兒童白血病的化學(xué)治療是一個(gè)系統(tǒng)工程，實(shí)施規(guī)范系統(tǒng)化的化療方案是提高白血病化療效果的關(guān)鍵。,ALL化療方案,維持強(qiáng)化治療方案,四、急性白血病療效標(biāo)準(zhǔn),完全緩解（Complete remission CR): 臨床無白血病細(xì)胞浸潤(rùn)所致的癥狀和體征，生活正常或接近正常。 血象：Hb≥ 100克/L

24、（男），或≥ 90克/L（女及兒童），中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥ 1.5×109/L，血小板≥ 100×109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞。 骨髓象：原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞≤ 5%，紅細(xì)胞系和巨核細(xì)胞系正常。,部分緩解（Partial remission PR)： 骨髓中原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%，但≤ 20%，或臨床、血象中有一項(xiàng)未達(dá)完成緩解標(biāo)準(zhǔn)者。未緩解（non remission NR):

25、 指骨髓象，血象及臨床3項(xiàng)均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。 持續(xù)完全緩解（Continuous complete remission, CCR): 指從治療后完全緩解之日起計(jì)算，其間無白血病復(fù)發(fā)達(dá)3～5年以上者。,長(zhǎng)期存活 自急性白血病確診之日起，存活時(shí)間（包括無病或帶病生存）達(dá)5年或5年以上者。臨床治愈 指停止化學(xué)治療5年或無病生存達(dá)10年者。白血病復(fù)發(fā) 治療達(dá)到CR后，又發(fā)生下列三項(xiàng)之一者稱為復(fù)發(fā),骨髓原始

26、細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>5%但≤ 20%，經(jīng)過有效抗白血病治療一個(gè)療程仍未能達(dá)到骨髓完全緩解標(biāo)準(zhǔn)者； 骨髓原始細(xì)胞加幼稚細(xì)胞>20%者 骨髓外白血病細(xì)胞浸潤(rùn)者,五、化療期間常規(guī)檢查,每周系統(tǒng)體檢一次，包括生命體征（心率、呼吸、血壓）、體重、口腔、肛周粘膜及睪丸，骨髓抑制期更需每天觀察皮膚、粘膜出血點(diǎn)、瘀斑及粘膜潰瘍情況。每周兩次血常規(guī)檢查，骨髓抑制期每天復(fù)查。,ALL初治患兒化療第7天及第4周末行骨髓穿刺了解緩解情況，

27、以后每次強(qiáng)化治療前復(fù)查骨穿，腰穿。體溫≥ 38.5℃ 持續(xù)2小時(shí)不退者需做血培養(yǎng)應(yīng)用蒽環(huán)類藥物前后觀察心臟體征、監(jiān)測(cè)心電圖；骨髓抑制期出現(xiàn)呼吸道癥狀者需拍胸片（必要時(shí)CT），以了解病變性質(zhì)，及早發(fā)現(xiàn)某些機(jī)會(huì)性感染灶。,應(yīng)用MTX、Aase、NVT等肝損害藥物時(shí)每周復(fù)查肝、腎功能。應(yīng)用Aase前必須做過敏試驗(yàn)，用藥期間應(yīng)低脂飲食，當(dāng)出現(xiàn)腹痛等可疑癥狀應(yīng)及時(shí)檢查血、尿淀粉酶。誘導(dǎo)治療期間幾乎每個(gè)患兒都會(huì)程度不同地出現(xiàn)治療相關(guān)的毒性反