中藥制劑標準起草與復核要求

1、,,,,中 藥 制 劑 標 準 起 草 與 復 核 要 求,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院張 俐2014.4.25,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,,內(nèi)容提要,均參照現(xiàn)版《中國藥典》,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,,保障藥品的真實性、安全性、 有效性,內(nèi)容提要,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,真實性屬性控制、法規(guī)的符合性安全性外源性有害殘留物檢測、內(nèi)源性 有毒物質(zhì)檢測、微生物檢查、人

2、 為非法添加化學品檢測有效性有效性成分分析、指標性成分控制、 多成分控制,內(nèi)容提要,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,科學、專屬、靈敏、快速既要考慮實際情況，又要反映新技術的應用和發(fā)展,首選《中國藥典》現(xiàn)行版及 其他國家藥品標準收載方法,內(nèi)容提要,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,,國家對藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗方法所做出的技術規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應、使用、檢驗和管理部門共

3、同遵循的法定依據(jù)。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,,《中國藥典》,局、部頒標準,《中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標準》,《國家中成藥標準匯編》 （地標升國標）,注冊標準,新藥注冊標準（單頁或成冊）,仿制藥注冊標準,增加規(guī)格注冊標準,標準修訂注冊標準,國家標準,,,,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,從生產(chǎn)、流通、使用各個環(huán)節(jié)了解影響藥品質(zhì)量的因 素，有針對性的規(guī)定檢測項目，使各種限度的制定切合實際，加強內(nèi)在控制。標準前期的調(diào)研工作重

4、要。,提高中藥安全性控制水平，制定內(nèi)源性有毒成分和外源性重金屬及有害殘留（農(nóng)殘、二氧化硫、真菌毒素、鈷-60輻照殘留、溶劑殘留等）控制方法及限度。,建立中藥標準系統(tǒng)工程。同一品種或同一類成分在不同的類別或劑型中采用統(tǒng)一規(guī)范的檢測方法，以保證同系列品種質(zhì)量控制、檢測方法、指標與限度相對一致性。,,增加完善專屬的與療效相關的鑒別、檢查、含量測定項目。質(zhì)控指標的確定由測定指標性成分向測定活性成分發(fā)展，由測定單一性成分向一測多評發(fā)展。,江蘇省食

5、品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,,品 名,處 方,制 法,性 狀,鑒 別,檢 查,浸出物,特征圖譜,指紋圖譜,含量測定,功能與主治,用法與用量,注 意,規(guī) 格,貯 藏,附 注,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,品 名,凡不符合《中國藥品通用名稱命名原則》、或與已上巿藥品重名的，其制劑名稱應予以修訂。原劑型與現(xiàn)行版《中國藥典》不符的，參照《中國藥典》附錄中的制劑通則進行修訂。,標準主要內(nèi)容,江蘇省食品藥品監(jiān)

6、督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,處 方,應為真實全方，方中所列原料、輔料、藥味、制藥用水等 均應按現(xiàn)行版《中國藥典》、《江蘇省中藥飲片炮制規(guī)范》 的規(guī)范名稱書寫。如涉及國家秘密技術和有特殊原因,處方制法從略;或只寫 部分藥味,不注明藥量;或?qū)懼粚懞唵沃品?。處方中藥味均指飲?需經(jīng)炒\蒸\或加輔料進行炮制的,需用 炮制品名。如：煨肉豆蔻、巴豆霜、酒白芍。 特殊管理的毒性藥材，在名稱前應加“生”字；如：生草烏

7、、 生天南星等,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,處 方,制劑處方量應為實際投料量(指正文[制法]項規(guī)定的切碎、 破碎或粉碎后的藥量），均應以制1000個制劑單位計算， 數(shù)量單位以“g”、“ml”表示。制劑處方中以提取物投料，如為自行提取者，應附 提取物完整的質(zhì)量標準。包括所用原藥材及飲片、制法、 質(zhì)控項目及指標、規(guī)格、貯藏等內(nèi)容。 含有外購提取物的，應符合國家總局有關標準。,江蘇省食品

8、藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,處 方,抗宮炎片[處方] 廣東紫珠干浸膏 167g 益母草干浸膏44g 烏藥干浸膏39g[制法]、[鑒別]、[檢查]、[含量測定]等等附：1. 廣東紫珠干浸膏 本品為廣東紫珠經(jīng)提取制成的固體。 [制法] 取廣東紫珠，潤透，切成小段…… [性狀] 本品為棕褐色的疏松固體；氣微，味苦、澀，易吸潮。 [鑒別]、[檢查]水分、[含量測定] [規(guī)

9、格] 每1g干浸膏相當于原藥材33g [貯藏] 密封，置干燥處。 2. 益母草干浸膏 略 3. 烏藥干浸膏 略,例:,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,制 法,[制法]項不等同于工藝，只要求規(guī)定工藝中的 主要步驟和必要的技術參數(shù)，一般只明確提取 溶劑的名稱和提取、分離、濃縮、干燥等步驟 及必要條件。所有制劑所用輔料需明確種類，并規(guī)定合理的 用量范圍。,

10、標準主要內(nèi)容,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,性 狀,也叫直觀鑒定法。是用感官來鑒定藥品是否與 規(guī)定的標準相符合的一種方法。[性狀]項描述藥品的色澤、外表感官（形態(tài)、 氣、味）及劑型。,外用藥及毒性藥物不描述味,輔色在前.主色在后,可以設定范圍,但盡量不跨色系,如批間色澤相差過大,考察原藥材,考察工藝的穩(wěn)定性,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,經(jīng)驗鑒別顯微鑒別理化鑒別,標準主要內(nèi)容,鑒 別,專 屬

11、 性重現(xiàn)性耐用性,,物理鑒別化學鑒別光譜鑒別色譜鑒別,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,鑒 別,色譜鑒別,紙色譜,薄層色譜,高效液相色譜,氣相色譜,毛細管電泳法,離子色譜法,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,顯微鑒別,,利用顯微鏡、顯微技術、顯微化學方法等對中藥進行分析鑒定，以確定其品種、純度、品質(zhì),針對動植物組織構造、細胞形狀、內(nèi)含物的特征、礦物的光學特性進行鑒定,制劑中含有藥材生粉

12、時多用,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,例:礞石滾痰丸,金礞石,沉香,大黃,黃芩,動物藥、礦物藥及具特征性顯微組織的藥味,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,顯微鑒別—問題解答,,問：1、能否提供中藥粉末鑒別范本，或者舉辦學習班2、中藥粉末鑒定中透化置顯微鏡下觀察，藥典提供的是特征細 胞的描寫，不太直觀，能否指定某本參考書籍。3、針對現(xiàn)有一些醫(yī)療機構藥檢室的狀況，對《江蘇省醫(yī)療機構 制

13、劑標準提高技術要求》中第（五）鑒別、（六）檢查、 （七）含量測定具體如何建立。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,顯微鑒別—問題解答,,答： 1、2、推薦《中藥材粉末顯微鑒定》（徐國鈞主編，人民衛(wèi)生出 版社）、藥典配套的《顯微特征彩色圖譜集》和《薄層彩 色圖譜集》。3、 ①選擇[制法]中生粉入藥，且具有顯微特征性的藥味進行實驗。 ②取至少三批不同批次的樣

14、品（樣品應有代表性）進行顯微觀察， 如顯微特征易見或可見，則可列入正文。 ③正文中書寫規(guī)范參見《中國藥典》—逐條顯微特征描述+（源自處方 中的藥味名稱）；起草說明中附顯微特征圖并加以明確的圖示。 如：取本品，置顯微鏡下觀察：韌皮纖維淡黃色，梭形，壁厚， 孔溝細（黃芩）。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,薄層色譜鑒別,取適宜

15、濃度的對照溶液與供試品溶液,在同一 薄層板上點樣、展開與檢視，供試品溶液所顯 主斑點的顏色（或熒光）和位置應與對照溶液 的斑點一致。君、臣及貴重藥一般需建立薄層色譜鑒別。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,薄層色譜鑒別,科學專屬性由單一成分控制向多成分控制過渡,結合工藝選擇待測成分選擇適宜的薄層條件有較好的耐用性(薄層板、 環(huán)境條件、點樣量等),注意藥典品種分列情況,對照品色譜鑒別對照

16、藥材完整色譜圖和供 試品色譜圖比較鑒別(特征圖譜),江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,薄層色譜鑒別,,例1:,,,,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,薄層色譜鑒別,五味子醇甲,,1、2、7、8、9、10、12 生脈飲制劑 3、五味子醇甲 4、自下而上為：五味子酯甲、五味子甲素、五味子乙素 5、南五味子對照藥材 6、五味子對照藥材 11、陰性對照,1 2 3 4 5

17、 6 7 8 9 10 11 12,例2:,,,標準主要內(nèi)容,鑒別是否具有專屬性 陰性有無干擾易混投或替代投料的藥味是否可區(qū)分增加對照藥材完整色譜鑒別?相鄰斑點分離度有待改善Rf值在0.3～0.7之間最佳進行耐用性考察,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,薄層色譜鑒別,鼻炎康片中當歸、馬來酸氯苯那敏薄層鑒別色譜圖,紫外365nm下檢視當歸鑒別,顯色后日光下檢視

18、馬來酸氯苯那敏鑒別,,,,,例3:,標準主要內(nèi)容,一個薄層同時鑒別2味或以上藥味成為發(fā)展方向,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,薄層色譜鑒別,例4:,實驗過程中發(fā)現(xiàn)，蒙花苷對照品在甲醇中不能完全溶解，為過飽和的混懸液；在聚酰胺薄膜上點樣2～4μl，點樣量過大而難以操作；供試品與對照藥材及對照品的主斑點不能很好對應（位置差異明顯）。斑點不能很好對應的原因可能是，供試品溶液中含有糖類成分，而其對聚酰胺薄膜的分離行為帶來一定的影響

19、。解決該問題的方法是在供試品溶液制備過程中增加前處理步驟，采用“甲醇提取-熱水分散溶解-乙酸乙酯萃取”的流程提取出蒙花苷后點樣。為了解決對照品不完全溶解的問題，采取待溶液靜置后取上清液點樣。另適當提高供試品溶液或?qū)φ账幉娜芤旱臐舛纫越档忘c樣量。,標準提高前,標準提高后,,,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,高效液相色譜及氣相色譜鑒別,標準主要內(nèi)容,較之薄層色譜鑒別，靈敏度及分離度高，結果 易于判定。（在待測成分量小，斑點不易判定 或

20、薄層效果欠佳，斑點分離度不滿意或背景干擾 較嚴重時，可采用） 處方藥味多時，可采用HPLC或GC鑒別進行多 成分及多味藥的同時鑒別。單一藥味HPLC或GC鑒別時，建議選取對照藥 材對照或?qū)φ仗崛∥飳φ眨栽鰪婅b別的專屬性。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,高效液相色譜及氣相色譜鑒別,標準主要內(nèi)容,,例1:,通關藤對照藥材,供試品,,薄層色譜鑒別中待測成分量小且背景干擾嚴重。采用HPLC色譜鑒別，較高的靈敏度、分

21、離度條件下，供試品色譜中呈現(xiàn)與對照藥材色譜主峰保留時間一致的色譜峰，且峰大小適宜、與其它峰的分離度良好，易于判定。達到鑒別的目的。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,高效液相色譜及氣相色譜鑒別,標準主要內(nèi)容,,例2:,供試品,實現(xiàn)一譜多測，提高了專屬性，且對于鑒別單一成分替代對照藥材投料有實際意義。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,色譜鑒別—問題解答,問：1、中藥制劑原則上應對全部藥味進行鑒別研究。列入標準正文 的

22、鑒別藥味，總味數(shù)在2～5味的，應做2味藥的鑒別;總味數(shù) 在6味及6味以上的，應至少做3味藥的鑒別。請問十種以上也 是至少做3味藥的鑒別嗎？ 2、薄層方法學驗證中，薄層板是否可以用一個廠家，溫濕度可 否只選用一個適合的？3、專屬性實驗應做陰性對照，薄層色譜法中的陰性對照是需要 大生產(chǎn)制備還是可以實驗室模擬？,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,色譜鑒別—問題解答,答：1、① 列

23、入標準正文的鑒別藥味一般為總藥味的1/3～1/2。優(yōu)先考察 君藥、臣藥、貴細藥及處方量大的藥味。但不要教條。如果方 法不成熟（如專屬性差、耐用性差、重現(xiàn)性差、結果不易判定 等）， 可暫不列入正文，在起草說明中寫明探索情況，供專家 審核及后續(xù)實驗參考。 ② 建議考察多藥味同時鑒別的方法。2、必須進行耐用性考察，包括不同廠家薄層板考察、不同溫濕度條件 考察，并將考察

24、的結果寫入起草說明中。如果方法重現(xiàn)性良好， 但需要特定的薄層板（如高效板或特定品牌的薄層板）或較茍刻 的溫濕度條件，可考慮列入正文，但必須在正文中將條件固定。3、專屬性實驗應做陰性對照，薄層色譜法中的陰性對照既可大生產(chǎn) 制備也可實驗室模擬。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,檢 查,[檢查]項下規(guī)定的各項系指藥品或在加工、生產(chǎn)和 貯藏過程中可能含有并需要控制的物質(zhì)或物理參數(shù)。各類

25、制劑，除另有規(guī)定外，均應符合各制劑通則項 下有關的各項規(guī)定。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,安全性有效性均一性純度要求,標準主要內(nèi)容,檢 查,相對密度、pH值、熔點、比旋度、折光率、吸收系數(shù)、皂化值、酸值等,浸出物、指紋圖譜、水分測定、灰分測定、崩解時限等,粒度測定、裝量差異等,限量檢查、重金屬檢查、砷鹽檢查、農(nóng)藥殘留、甲醇量檢查、黃曲霉毒素檢查、微生物檢查等,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,限量檢查,處方

26、中含有毒、劇藥味，應針對性地建立限量檢查項。所含藥味基源易混淆，易發(fā)生摻偽或替代投料情況， 多建立限量檢查項。 如：清開靈注射液 金銀花（與山銀花基源不同，現(xiàn)行 藥典分列） [檢查] 山銀花 指標成分—灰氈毛忍冬皂苷乙,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,限量檢查,既是有效成分又是毒性成分者，多規(guī)定上、下限。 如：洋金花中的東茛菪堿及阿托品；

27、 制烏頭中的苯甲酰類生物堿。根據(jù)藥典或其他法定標準上規(guī)定的藥材的用量和毒性成分 的限度，制定限度值； 由本品的處方量和日服最大劑量及限度值折算出供試品的 取樣量。 采用合理的提取方法，并對關鍵提取步驟進行考察保證提 取完全。結果判定：①供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上， 不得顯相同顏色的斑點（或熒光斑點或色譜峰）；或出現(xiàn) 的斑點?。ɑ蝾伾珳\）于對照品的斑點（或峰面積小于對 照品色譜峰

28、面積）。 ②測定供試品中毒性成分的含量，結果應在規(guī)定限度范圍內(nèi)。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,限量檢查,例1,毒性成分的限量檢查—三七傷藥片（制草烏）、止血復脈合劑（附片）、桂附理中丸（附片）、小金丸（制草烏）,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,限量檢查,例2,三黃片（大黃與土大黃）— 土大黃苷限量檢查,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,限量檢查,例3,六應丸（牛黃與豬膽粉）— 豬去氧膽

29、酸限量檢查,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,限量檢查—問題解答,問： 附件3（六）檢查項第3條“含有毒性藥材的制劑品種， 應參照《中國藥典》中該毒性藥材的限量檢查設置相應 檢查項”，毒性藥材具體指哪些？,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,限量檢查—問題解答,答： 藥材的[性味與歸經(jīng)]項下注明有大毒或有毒，服用過量 后有較嚴重不良反應者。 毒性成分明確的如：

30、烏頭及其炮制品（雙酯型生物堿）、 馬錢子（士的寧、馬錢子堿）、洋金花（東莨菪堿、 阿托品）、麻黃（麻黃堿、偽麻黃堿）等。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,浸出物,未建立含量測定方法的中藥制劑；或待測成分量?。ú蛔闳f分之一）者，應建立浸出物檢查項。無特殊規(guī)定，浸出物結果以干燥品計算。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,浸出物—問題解答,問：1、 鑒別項不足且未建立含量測定建立浸出物檢查”，

31、 合劑、糖漿、膏滋等液體、半固體制劑可否建立總 固體物檢查。2、 附件3（六）檢查項第2條“鑒別項研究不足、且未建立 含量測定方法的中藥制劑一般應建立浸出物檢查項”， 若鑒別項研究達到3味是算研究足了嗎？ 就不需要建立浸出物檢查項了嗎？3、 附件3檢查項中鑒別項研究不足、且未建立含量測定 方法的中藥制劑一般應建立浸出物檢查項。是否做

32、 浸出物檢查就可以保持現(xiàn)狀不需再繼續(xù)完善鑒別和 含量測定項下檢查。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,浸出物—問題解答,答：1、合劑、糖漿、膏滋等液體、半固體制劑多建立正丁醇提 取物或乙酸乙酯提取物等檢查項。如兒康寧糖漿等。2、鑒別項的多少不是判定是否需要建立浸出物檢查項的依據(jù)。3、如無特殊原因必須建立含量測定項；盡量采用多藥味 多成分同時測定的方式建立鑒別項，達到簡便、全方

33、 控制的目的；未建立含量測定方法的中藥制劑；或待測 成分量小不足萬分之一）者，應建立浸出物檢查項。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,檢 查,必需制訂指紋圖譜總固體檢查注射劑有關物質(zhì)檢查靜脈注射劑應設熱原（或細菌內(nèi)毒素）、異常 毒性、過敏反應、溶血與凝聚等安全性檢查項， 除功能主治中具有與降壓相關內(nèi)容的注射劑外， 還應考慮設降壓物質(zhì)檢查項。,中藥注射劑安全性,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標

34、準主要內(nèi)容,制劑均應進行無菌檢查或微生物限度檢 查，檢查方法列入標準正文。注射劑、眼用制劑及用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷 的洗劑、涂膜劑需進行無菌檢查，并進行 方法學驗證。,檢 查,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,功能與主治,僅限于對原文中欠規(guī)范的內(nèi)容進行修訂。中藥制劑的“功能與主治”的內(nèi)容應和中醫(yī) 辯證施治及標本兼顧的特點相匹配。不得增加新的適應癥，不得夸大宣傳， 不得包含本制劑臨床適應癥

35、以外的內(nèi)容。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,標準主要內(nèi)容,用法與用量,要求規(guī)范術語文字。先寫用法，后寫用量。處方中含有毒性藥味或其他特殊成分的應規(guī)定一日 服用量的上限。對可因個體差異或病情調(diào)整用量的，可在規(guī)定用量 后加“或遵醫(yī)囑”。,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,方法驗證,按照《中國藥典》一部附錄中藥質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則實施,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,進行方法驗證的目的 證

36、明采用的方法是否適合于相應的檢測要求,何時需要進行方法驗證 建立中藥質(zhì)量標準時；在處方、工藝等變更時 或改變原分析方法時,需要進行驗證的分析項目 鑒別、限量檢查、含量測定、 其他需控制成分的測定（如殘留物等）,方法驗證的內(nèi)容 準確度、精密度（包括重復性、中間精密度、 重現(xiàn)性

37、）、專屬性、檢測限、 定量限、線性、 范圍、耐用性,方法驗證,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,,檢驗項目和驗證內(nèi)容,方法驗證,江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院,,,,,,,,,對照 樣品 陰性,樣品 對照 陰性樣品,高效板（青島海洋化工廠分廠）環(huán)境條件：T=30℃；RH=35%,普通預制板（煙臺巿化學工業(yè)研究所）環(huán)境條件：T=16℃；RH=65%,,例：制劑中白術[鑒