小兒急性低氧性呼吸衰竭治療策略前瞻性多中心臨床流行病學(xué)研究.pdf

1、背景
　　 小兒急性低氧性呼吸衰竭(AHRF)是兒童重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)病兒常見的住院及病死原因，多演變?yōu)榧毙院粑狡染C合征(ARDS)，是PICU中最為棘手的危重癥之一。國外小兒ARDS在PICU的患病率在0.7-4.2％左右，病死率在20-75％左右，國內(nèi)PICU中ARDS發(fā)病率1.44-2.7％、病死率46.4-60.3％，AHRF發(fā)病率4％、病死率41.8％。以往AHRF多由于呼吸道細(xì)菌感染形成肺炎，缺乏有效呼吸支持演

2、變而成。由于二十多年來逐漸開始在省市級(jí)醫(yī)院普及呼吸機(jī)為中心的呼吸支持與危重監(jiān)護(hù)技術(shù)應(yīng)用，可以使大量致死性病例得以存活。但是近年來各種病毒性呼吸系統(tǒng)感染，如手足口病及甲型H1N1，其突發(fā)性的流行以及相對(duì)復(fù)雜的肺及肺外臟器損害為特征的AHRF病例及其高致死性比例，對(duì)普及以呼吸機(jī)為中心的呼吸支持與危重監(jiān)護(hù)技術(shù)提出新挑戰(zhàn)。
　　 上世紀(jì)90年代圍繞呼吸機(jī)治療成人ARDS，提出了肺保護(hù)性通氣策略的概念，包括小潮氣量通氣、允許性高碳酸血癥、

3、俯臥位通氣、開放肺技術(shù)及高頻通氣等。小潮氣量通氣的目的在于防止由于肺泡的過度膨脹及肺泡內(nèi)壓力過高造成的呼吸機(jī)相關(guān)性肺損傷，并能夠相對(duì)減弱機(jī)械牽張帶來肺促炎癥介質(zhì)合成釋放導(dǎo)致的炎癥性損害。目前，由美國ARDS協(xié)作網(wǎng)完成的小潮氣量通氣隨機(jī)對(duì)照研究，是唯一明確能降低病人死亡率的策略，小潮氣量通氣策略(容量控制模式下潮氣量6 ml/kg、平臺(tái)壓小于30cmH2O)可將ARDS病人的死亡率從38.9％(對(duì)照組12ml/kg)降到31％。該研究為小

4、潮氣量肺保護(hù)性通氣策略在成人ARDS呼吸支持治療中的有效性和安全提供了有力的證據(jù)。但小潮氣量通氣策略在臨床常規(guī)治療中的效果尚不及臨床對(duì)照研究報(bào)道那么顯著，而且缺乏在小兒ARDS病例中的比較研究報(bào)道。按體表面積小兒的潮氣量較成人相對(duì)較小：2月-1歲(120 ml/㎡)，1-3歲(144 ml/㎡)，成人(294 ml/㎡)。小潮氣量機(jī)械通氣在實(shí)際操作中小兒與成人在通氣模式、潮氣量的等參數(shù)應(yīng)該是不完全相同的，其是否普遍的適用于兒科仍有疑問。

5、目前國內(nèi)外尚未有兒科肺保護(hù)性通氣策略多中心隨機(jī)對(duì)照研究的數(shù)據(jù)。國內(nèi)2004年起本實(shí)驗(yàn)室組織開展了全國性小兒ARDS前瞻性臨床流行病學(xué)研究，納入病例中位年齡2.0歲，小于6歲者63.8％(69/105)，機(jī)械通氣病人86.6％采用壓力控制模式通氣，納入后1-3天所測(cè)得Vte10.4±5.4 ml/kg。2006-2007年本實(shí)驗(yàn)室再組織全國26家PICU參與的小兒AHRF多中心研究中，納入病例中位年齡11個(gè)月，AHRF病死率降為41.8％

6、，ARDS病死率降為約46.4％，壓力控制模式是主要的通氣模式占93％，納入后1-3天所測(cè)得Vte8.8 ml/kg(8.0-12)，小于6歲小兒占所有收治AHRF的80％以上。此外，該研究也發(fā)現(xiàn)納入初期1-7天的液體負(fù)平衡與存活有關(guān)聯(lián)。為此，我們于2008年設(shè)計(jì)了專門針對(duì)該年齡層小兒(29天≤年齡<6歲)限制潮氣量和控制液體平衡的機(jī)械通氣治療AHRF前瞻性、多中心非對(duì)照性臨床干預(yù)研究。
　　 目的
　　 評(píng)估小潮氣量肺

7、保護(hù)性通氣策略治療小兒低氧性呼吸衰竭的療效及安全性。了解繼2次AHRF的多中心研究后，小兒AHFR在我國PICU中的發(fā)生率、原發(fā)病、病死率、死亡風(fēng)險(xiǎn)因素及疾病負(fù)擔(dān)等情況有無改變。了解和評(píng)估各協(xié)作單位在AHRF治療中對(duì)小潮氣量肺保護(hù)性通氣和液體控制策略的實(shí)施情況，進(jìn)一步提高協(xié)作單位對(duì)多中心研究的方案執(zhí)行依從性及質(zhì)量控制能力，為將來開展高標(biāo)準(zhǔn)的小兒多中心隨機(jī)對(duì)照的肺保護(hù)性通氣策略干預(yù)研究奠定基礎(chǔ)。
　　 方法
　　 本研究為

8、帶有干預(yù)性質(zhì)的非對(duì)照的前瞻性多中心臨床流行病學(xué)研究。在原有小兒AHRF協(xié)作組的基礎(chǔ)上，共有全國24家單位的PICU參加。參加單位按所在省、市2009年全國人均GDP及全國城鎮(zhèn)居民人均可支配收入作了排名，前11家作為經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)醫(yī)院，其余13家為欠發(fā)達(dá)地區(qū)醫(yī)院。另外，24家單位中有12家為大學(xué)醫(yī)院。研究時(shí)間從2009年1月1日至2009年12月31日(各家醫(yī)院均為12個(gè)月)，對(duì)所有入住PICU、重點(diǎn)人群(29天≤年齡<6歲)進(jìn)行病例篩查并

9、對(duì)其中的AHRF病人進(jìn)行前瞻性的調(diào)查。PICU危重病兒收治數(shù)按國內(nèi)小兒危重病例評(píng)分及美國PICU入出院指南進(jìn)行篩選后確定，作為計(jì)算小兒AHRF發(fā)生率的基數(shù)。AHRF的診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性起病(≤2周)，PaO2≤50 mmHg或PaO2/FiO2≤250 mmHg，氣管插管機(jī)械通氣(FiO2≥30％、PEEP≥2 cmH2O方能維持PaO2≥60 mmHg或經(jīng)皮脈沖血氧飽和度(SpO2)≥90％)12小時(shí)以上，且通氣12小后仍存在呼吸衰竭，P

10、aO2/FiO2≤250 mmHg。ALI/ARDS按1994年北美-歐洲(AECC)議定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷，其中包括：1)急性起病(≤2周)；2)PaO2/FiO2≤300 mmHg(ALI)或PaO2/FiO2≤200 mmHg(ARDS)；3)胸片示兩肺滲出影；4)無左心房高壓的臨床證據(jù)(肺動(dòng)脈楔壓≤18 mmHg或用床旁彩超診斷)。
　　 AHRF患兒入選后，每天收集一次數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)包括：人口學(xué)特征、呼吸機(jī)參數(shù)、血?dú)?、肺力學(xué)及血

11、流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、病人預(yù)后和疾病負(fù)擔(dān)等。數(shù)據(jù)記錄到納入后28天、出院或病死，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。各單位每個(gè)月上報(bào)PICU收治病人的總體數(shù)據(jù)。由復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院小兒呼吸與危重病實(shí)驗(yàn)室為調(diào)查協(xié)調(diào)中心，負(fù)責(zé)管理調(diào)查工作和數(shù)據(jù)質(zhì)量的監(jiān)控。所有資料應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料中連續(xù)變量呈正態(tài)分布者表示為x(SD)，均數(shù)比較采用單因素方差分析；偏態(tài)分布者表示為中位數(shù)(P25-P75)，均數(shù)比較采用秩和檢驗(yàn)分析。對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行歸

12、入二元logistic回歸模型進(jìn)行逐步回歸分析，結(jié)果用比值比(OR)及95％可信限(CI)來表示。
　　 結(jié)果
　　 1全年24家PICU共收治病人15，462例，其中危重病例12，176例(78.7％)，機(jī)械通氣病例數(shù)3，689(30.3％)，總病死1，244例(包括放棄出院3天內(nèi)死亡546例)，全年P(guān)ICU平均病死率10.2％，另有放棄治療出院1，786例(14.7％)。實(shí)際納入AHRF病人401例，所有的病例都進(jìn)行

13、了機(jī)械通氣治療。符合ALI的診斷標(biāo)準(zhǔn)396例(98.75％)，ALI病人中有320例(80.8％)符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入后又有28例ALI病例最后發(fā)展為ARDS，最后診斷ARDS病例348例，AHRF、ALI及ARDS病例數(shù)占PICU危重病例總數(shù)的比例分別為3.29％、3.25％、2.86％。
　　 2 AHRF病例中，漢族占絕大部分98.75％，男女之比為2.1:1。中位年齡0.8歲(0.2-2.3)。小于1歲者(未過第1

14、個(gè)生日)占53.9％(216例)，小于2歲者占70.6％(283例)。AHRF納入病例數(shù)及與PICU危重病例的比例在12個(gè)月中分布冬春多于夏秋。
　　 3 AHRF以肺內(nèi)疾病原發(fā)者占97.5％，肺炎95.0％，膿毒癥143例35.6％(其中肺炎同時(shí)符合膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)的有141例占35.2％)。甲型H1N1流感共9例，死亡2例；麻疹合并肺炎5例，死亡2例；手足口病5例，死亡3例
　　 4 AHRF病兒總住院病死率30.2％(1

15、21/401)，納入后90天總計(jì)死亡124例，90天病死率30.9％(124/401)，與住院病死率基本相同，低于2006年國內(nèi)小兒AHRF多中心研究AHRF病死率41.8％(P<0.001)。
　　 5.AHRF病死病人納入后中位生存時(shí)間6.6天(P25-P753.4-12.2)，納入28天平均無機(jī)械通氣日(VFD)為13.6天，中位值18.7(0-23.0)。存活組VFD中位值21.8天(17.8-23.7)，長于死亡組0天

16、(0-0)。
　　 6 AHRF死亡病例中膿毒癥組納入后生存中位時(shí)間是8.5天(4.8-13.2)多于非膿毒癥組5.0天(2.5-11.4)(P=0.038)，膿毒癥組的通氣時(shí)間為8.8天(5.1-14.1)明顯長于非膿毒癥組5.2天(2.9-9.0)，(P=0.005)，兩組各自死亡病例生存時(shí)間和通氣時(shí)間非常接近，機(jī)械通氣可延長膿毒癥病例的生存時(shí)間，但不能改善預(yù)后。
　　 7.AHRF的首要病死原因是原發(fā)病(56.1％

17、，69/123)，其次是MODS(18.7％，23/123)及呼吸衰竭(15.4％，19/123)。其它為腦死亡(4.1％，5/123)，經(jīng)濟(jì)原因(4.1％，5/123)，其他(腦出血1、肺出血1)(1.6％，2/123)。
　　 8 AHRF病人中位PICU住院日11.0天(7.0-17.5)，AHRF病人中位費(fèi)用22，452元，日中位費(fèi)用1，896元/天，是PICU平均水平的2倍左右；存活的AHRF病人住PICU時(shí)間要明顯長

18、于病死者，但日均費(fèi)用則明顯要低于病死病人。AHRF病人的中位PICU費(fèi)用超過1個(gè)城鎮(zhèn)居民1年的全部可支配收入、1個(gè)農(nóng)村居民4年的收入。
　　 9 AHRF401例病例行機(jī)械通氣治療的過程中，壓力控制模式是主要的通氣模式，有90.0％，中位通氣時(shí)間6.0天(0.6-47.6天)。納入后7天PaO2呈上升趨勢(shì)，F(xiàn)iO2則呈逐漸下降趨勢(shì)，但到了40％后就基本不再下降；PIP一直在20 cmH2O左右；PEEP隨時(shí)間的變化不大，同時(shí)MA

19、P一直保持在較低的水平；Vte均在7.6 ml/kg左右；OI(氧合指數(shù))逐漸降低；呼吸系統(tǒng)動(dòng)態(tài)順應(yīng)性納入時(shí)低于0.5，予通氣治療后逐漸好轉(zhuǎn)上升。FiO2納入第1-7天生存組均低于死亡組，；PEEP生存組低于死亡組，但只有納入第4、6天有差異；MAP生存組低于死亡組；OI生存組低于死亡組；P/F生存組高于死亡組；PaO2除納入時(shí)生存組略低于死亡組，納入第1-7天均高于死亡組；PaCO2除納入時(shí)生存組略高于死亡組，納入第1-7天均低于死亡

20、組，Vte、PIP、MV、Crs納入7天生存組與死亡組無顯著差異。年齡<1y組的Vte在納入后的前7天都高于≥1y組，在年齡小于1歲(肺損傷偏輕)的AHRF病例VDF<14天的發(fā)生率隨著Vte水平的升高逐漸降低。
　　 10 AHRF納入后前3天的液體入量中位值為121 ml.kg-1.d-1(90-162)，前7天128 ml.kg-1.d-1(96-172)；而前3天及7天平衡量的中位值分別為31 ml.kg-1.d-1(9

21、-75)及33 ml.kg-1.d-1(12-74)。病死與存活病人的液體出、入量均無明顯差別，除納入后第6天死亡組中位平衡量略高于存活組，其他納入點(diǎn)均低于存活組，且在納入第7天及納入后前7天差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 11在AHRF死亡風(fēng)險(xiǎn)單因素分析中P值小于0.1的參數(shù)中有年齡<1歲、合并先心、納入時(shí)心血管系統(tǒng)、腎臟、肝臟、有2個(gè)以上肺外臟器功能障礙、PRISMⅢ、LIS、Crs0.5 ml.kg-1.cmH2O-1、OI和

22、P/F共12個(gè)指標(biāo)，納入二元Logistic模型中進(jìn)行逐步回歸分析，年齡(<1歲)合并心血管系統(tǒng)功能障礙、PEEP升高、PaO2降低會(huì)增加AHRF死亡風(fēng)險(xiǎn)。單因素分析P值小于0.1的參數(shù)中VFD<14 d的相關(guān)因素在二元Logistic分析后，最終結(jié)果是PRISMⅢ評(píng)分升高、PaO2降低、PEEP升高、PIP降低及年齡(<1歲)合并心血管系統(tǒng)功能障礙會(huì)增加VFD<14 d發(fā)生率。
　　 12 ARDS的原發(fā)病、12個(gè)月的發(fā)生病例

23、分布及呼吸支持及液體控制治療等情況基本同AHRF。最終二元Logistic回歸分析結(jié)果：MV降低、PEEP升高、PaO2降低及心血管系統(tǒng)功能障礙會(huì)增加ARDS的死亡風(fēng)險(xiǎn)：Crs<0.5ml.kg-1.cmH2O-1的發(fā)生增多、PaO2降低、PEEP升高、PIP降低及年齡(<1歲)同時(shí)合并心血管系統(tǒng)功能障礙會(huì)增加VFD<14 d發(fā)生率。
　　 13各PICU危重病例比例中位值86.3％(63.3％-91.2％)，低于50％的共有3

24、家。總體上看AHRF及ARDS病例占PICU危重病例比例與AHRF及ARDS病例占機(jī)械通氣病例比例中位值趨勢(shì)很相近，各單位相差比較大。發(fā)達(dá)地區(qū)醫(yī)院的AHRF發(fā)生率低于欠發(fā)達(dá)地區(qū)，放棄率及病死率都無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但相對(duì)的疾病負(fù)擔(dān)反而要輕一些。
　　 14 AHRF、ARDS發(fā)生率大學(xué)醫(yī)院較非大學(xué)醫(yī)院要低，兩組病死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但納入病例危LIS、OI要高一些、PaO2/FiO2比值則相對(duì)要低，放棄率及住PICU天數(shù)較非大學(xué)醫(yī)院少。

25、從具體的呼吸參數(shù)來看，大學(xué)醫(yī)院病人Vte高于非大學(xué)醫(yī)院(納入前4天都有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異)，應(yīng)用的PEEP、PIP及MAP等通氣壓力也較非大學(xué)醫(yī)院略高。在液體管理方面大學(xué)醫(yī)院入量和平衡量較非大學(xué)醫(yī)院小，液體控制做得較好。
　　 15各協(xié)作單位Vte平均水平：<6 ml/kg(2家)、6-8 ml/kg(13家)、8-10 ml/kg(7家)、>10 ml/kg(1家)4組，不同Vte水平醫(yī)院的AHRF病例的病死率隨Vte水平的升高而逐漸

26、降低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P=0.155；不同Vte水平醫(yī)院VDF<14天的發(fā)生率隨著Vte水平的升高逐漸降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P=0.045。
　　 結(jié)論
　　 1.本次研究29天≤年齡<6歲AHRF在我國PICU內(nèi)的發(fā)生率與2006年的水平相當(dāng)，但AHRF及ARDS的病死率已有明顯的下降。此年齡段的疾病譜較大于6歲年齡段的單純，更適合進(jìn)行小潮氣量通氣的研究。PaO2、PEEP是影響AHRF及ARDS預(yù)后的非常重要的呼吸參數(shù)。<

27、br>　　 2.在年齡小于1歲(肺損傷偏輕)的AHRF病例VDF<14天的發(fā)生率隨著Vte水平的升高逐漸降低。控制潮氣量對(duì)AHRF病例的結(jié)局影響不大，但可能改善AHRF的病程。
　　 3.AHRF死亡病例中膿毒癥組生存中位時(shí)間及通氣中位時(shí)間均明顯多于非膿毒癥組，提示機(jī)械通氣可延長膿毒癥病例的生存時(shí)間，但不能改善預(yù)后。
　　 4.參加本研究的24家單位Vte總體水平在小潮氣量通氣策略范圍內(nèi)，就各單位Vte水平而言還是有差