老年膿毒癥患者腸屏障功能的變化及高容量血液濾過對其的影響.pdf

1、膿毒癥是感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，也是誘發(fā)膿毒癥休克、多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction, MODS)的最常見原因，存在患病率高、病死率高、治療費用高的“三高”特點。腸屏障由機械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障構(gòu)成，具體包括完整無損的粘膜上皮細胞本身及其緊密連接、上皮基底膜、粘膜下固有層和覆蓋于上皮表面的稠厚黏液構(gòu)成的機械屏障;腸道內(nèi)常駐菌群形成的一個相互依賴相互制約的微生態(tài)環(huán)境即生物屏障;

2、胃腸道分泌的胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶、粘多糖、蛋白分解酶等具有一定的殺菌作用，構(gòu)成了消化道的化學(xué)屏障;腸道粘膜內(nèi)及粘膜下各種免疫細胞以及腸道內(nèi)淋巴組織產(chǎn)生的分布于粘膜膜表面分泌型IgA形成的免疫屏障。膿毒癥發(fā)生時，腸道是最易受損的器官之一，其通過腸道缺血缺氧、再灌注損傷、炎癥介質(zhì)釋放等機制，引起腸道屏障功能障礙，腸內(nèi)“細菌、毒素移位”，從而進一步加重膿毒癥，導(dǎo)致嚴重膿毒癥、MODS的發(fā)生。因此，腸屏障功能既可因膿毒癥發(fā)生、發(fā)展而受

3、損，其功能障礙也可觸發(fā)和加重膿毒癥。老年人由于高齡、免疫力低下，以及多種基礎(chǔ)疾病的同時存在，容易合并感染并發(fā)展成為膿毒癥、嚴重膿毒癥、MODS，由此成為老年患者病情危重化與死亡的最主要原因。而老年膿毒癥患者既存在腸道解剖自身結(jié)構(gòu)的易缺血性，同時也因其老年腸道退化易受損的特點，加之腸屏障是膿毒癥打擊的首要靶器官之一，因此，老年膿毒癥患者存在更多的腸屏障功能障礙，但目前無論是基礎(chǔ)或者臨床對老年膿毒癥腸屏障功能障礙少有研究。
　　 目

4、前，對于腸屏障功能的實驗室檢測主要集中于:腸粘膜缺血、損傷和通透性，以及病理學(xué)等方面的檢查。研究顯示腸型脂肪酸結(jié)合蛋白(intestinal fattyacid binding protein，IFABP)、二胺氧化酶(diamine oxidase，DAO)、D-乳酸是比較理想的診斷指標。IFABP僅特異性的存在于成熟的小腸粘膜上皮細胞中，是一種低分子量(14～15 kDa)的可溶性胞質(zhì)蛋白，含量豐富，占腸細胞胞質(zhì)蛋白含量的2～3％，

5、且室溫下活性穩(wěn)定;DAO是腸絨毛上皮細胞胞漿中具有高度活性的細胞內(nèi)氧化酶，以空腸、回腸絨毛上皮細胞中含量最高，活性最強，其他組織則含量少、活性低;在腸粘膜缺血缺氧、損傷時，腸粘膜上皮結(jié)構(gòu)蛋白IFABP和胞漿酶DAO釋放入血。D-乳酸主要來源于胃腸道細菌的酵解，正常情況下很少被吸收，人體內(nèi)缺少將其快速降解的酶系統(tǒng);危重患者存在腸粘膜損傷、通透性增高時，D-乳酸可通過受損的腸粘膜進入血液循環(huán)。因此，通過檢測血液中IFABP、DAO和D-乳酸

6、水平可分別反映腸粘膜的結(jié)構(gòu)損傷與通透性增高。老年膿毒癥患者腸屏障功能障礙臨床中更為常見，但國內(nèi)尚未見有關(guān)其腸屏障功能變化的相關(guān)報導(dǎo)。
　　 近年來，關(guān)于膿毒癥的抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了長足的進步，但膿毒癥的病死率仍居高不下。尋求針對膿毒癥病因及病理生理特點的治療是目前研究的熱點。隨著連續(xù)性血液凈化技術(shù)(continuous blood purification, CBP)的不斷改進與完善，其在嚴重感染的危重患者救治中，

7、發(fā)揮了傳統(tǒng)藥物治療方法難以企及的作用。有研究顯示，CBP具有清除炎性介質(zhì)、改善血流動力學(xué)、穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境和重建免疫穩(wěn)態(tài)的作用。高容量血液濾過(high volume hemofiltration, HVHF)是在連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）發(fā)展起來的一項血液凈化技術(shù);目前定義置換劑量超過35ml/(kg·h)，甚至高達75～120 ml/(kg·h)。HVHF

8、應(yīng)用的最主要理論基礎(chǔ)在于炎癥介質(zhì)及細胞因子在危重癥患者尤其是膿毒癥患者的病理生理過程中起重要作用;其通過對流及吸附等血液凈化方法清除這些致病性物質(zhì)可能有利于患者急性狀態(tài)的緩解，從而為臨床有效性治療創(chuàng)造條件及贏得時間。較傳統(tǒng)的CRRT，HVHF能夠更好地清除可溶性炎性介質(zhì)，下調(diào)炎性反應(yīng)，更加明顯的改善血流動力學(xué)狀態(tài)及組織灌注、減少正性肌力藥物的用量，有效降低死亡率。我們最近幾年的臨床觀察顯示，HVHF在老年膿毒癥、膿毒性休克、MODS治療

9、中具有顯著療效。但其對腸屏障功能的影響尚待進一步研究。本研究旨在觀察老年膿毒癥患者腸屏障功能的變化及HVHF對其的影響，從而為腸屏障功能障礙的預(yù)后和有效的救治提供臨床指導(dǎo)。
　　 具體研究方法如下:將2010年3月至2011年3月我院MICU連續(xù)收治的73例老年膿毒癥患者根據(jù)有無合并組織低灌注、器官功能障礙分為膿毒癥組(n=19例)、嚴重膿毒癥組（n=54例）;根據(jù)28天生存情況分為生存組(n=45例)、死亡組(n=28例)。再

10、根據(jù)是否行HVHF將嚴重膿毒癥患者分為常規(guī)治療組（n=31例）和血液濾過組(n=23例)。同時設(shè)立對照組(n=31例)，均為“老年健康體檢者”。膿毒癥患者分別于入住ICU當時、第2天、第3天、第7天采集外周血;分別采用酶學(xué)分光光度計法、酶解法、酶聯(lián)免疫法測定血漿DAO、D-乳酸、IFABP水平。并記錄患者APACHEII評分、機械通氣時間、ICU住院時間以及各個臟器功能指標。
　　 本研究的主要結(jié)果為:
　　 1.病情嚴

11、重程度不同的老年膿毒癥患者血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平的變化:
　　 (1)對照組(n=31例），血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平分別為(954.55±210.55)pg/ml、（3.96±1.21)mg/ml、（0.100±0.039)mmol/L。
　　 (2)膿毒癥組(n=19例)，入住ICU當時及第2、3、7天的IFABP濃度分別為(2026.32±341.93) pg/ml、(1831.84±356

12、.52) pg/ml、(1152.37±198.80) pg/ml、（1110.84±244.94）pg/ml; DAO的濃度分別為（15.37±2.54）mg/ml、（8.78±0.76）mg/ml、（4.81±0.79）mg/ml、（4.73±0.98）mg/ml;D-乳酸的濃度分別為(0.251±0.026)mmol/L、(0.231±0.013)mmol/L、(0.138±0.030) mmol/L、(0.112±0.031)m

13、mol/L。
　　 (3)嚴重膿毒癥組(n=54例)，入住ICU當時及第2、3、7天的IFABP濃度分別為（5419.24±567.94）pg/ml、（3788.98±693.37）pg/ml、（2776.07±645.92）pg/ml、（2072.98±1033.11）pg/ml; DAO的濃度分別為(20.97±2.19)mg/ml、（13.95±4.37)mg/ml、（11.83±4.66)mg/ml、（9.45±4.81

14、)mg/ml; D-乳酸的濃度分別為（0.359±0.105）mmol/L、（0.256±0.084）mmol/L、（0.182±0.069）mol/L、（0.171±0.071）mmol/L。
　　 與對照組相比，膿毒癥組、嚴重膿毒癥組血漿IFABP、DAO和D-乳酸水平在入住ICU當時均明顯升高(P＜0.05)，且嚴重膿毒癥組高于膿毒癥組(P＜0.001)。隨后血漿IFABP、DAO和D-乳酸水平逐漸下降，膿毒癥組三者分別于

15、入住ICU第3天、第3天、第7天基本恢復(fù)正常（P＞0.05），而嚴重膿毒癥組三者仍顯著高于正常(P＜0.05)。
　　 2.臨床預(yù)后不同的老年膿毒癥患者血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平的變化:
　　 (1)生存組（n=45例），入住ICU當時及第2、3、7天的IFABP濃度分別為(3893.47±1685.18) pg/ml、(2808.73±995.74) pg/ml、(1994.33±896.04) pg/ml、

16、（1440.64±779.40）pg/ml; DAO的濃度分別為（18.30±3.43）mg/ml、（11.05±3.57）mg/ml、（7.98±4.34）mg/ml、（6.50±4.12）mg/ml;D-乳酸的濃度分別為(0.301±0.090) mmol/L、（0.230±0.060)mmol/L、（0.152±0.054)mmol/L、(0.134±0.057)mmol/L。
　　 (2)死亡組(n=28例)，入住ICU

17、當時及第2、3、7天的IFABP濃度分別為（5667.35±475.66）pg/ml、（4171.06±608.00）pg/ml、（3030.65±542.23）pg/ml、（2671.47±890.39）pg/ml;DAO的濃度分別為(21.81±l.94)mg/ml、(15.87±4.48)mg/ml、(14.19±4.10) mg/ml、(11.20±3.23)mg/ml; D-乳酸的濃度分別為（0.393±0.102）mmol/

18、L、（0.297±0.075）mmol/、（0.212±0.066）mmol/L、（0.203±0.068）mmol/L。與對照組相比，生存組、死亡組血漿IFABP、DAO和D-乳酸水平在入住ICU當時均顯著升高(P＜0.05)，且死亡組顯著高于生存組(P≤0.001)，隨后血漿IFABP、DAO和D-乳酸水平逐漸下降。
　　 3.血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平之間的相關(guān)性及其分別與疾病嚴重程度評分及臨床結(jié)局的相關(guān)性:血漿

19、IFABP、DAO和D-乳酸水平具有顯著相關(guān)性（入住ICU當時、第2、3、7天:IFABP與DAO相關(guān)性分別為r=0.890，r=0.853，r=0.878,r=0.863,P=0.000; IFABP與D-乳酸:r=0.714,r=0.638,r=0.702,r=0.813,P=0.000; DAO與D-乳酸:r=0.832，r=0.918，r=0.925，r=0.880，P=0.000)。入院當時IFABP、DAO和D-乳酸水平與A

20、PACHEII評分、機械通氣時間呈正相關(guān)（IFABP與APACHEII評分:r=0.569，P=0.000; DAO與APACHEII評分:r=0.712，P=0.001;D-乳酸與APACHEII評分:r=0.730，P=0.000; IFABP與機械通氣時間:r=0.360，P=0.002;DAO與機械通氣時間:r=0.345，P=0.003; D-乳酸與機械通氣時間:r=0.351，P=0.002)。
　　 4.老年嚴重膿

21、毒癥患者接受HVHF治療，對血漿IFABP、DAO、D-乳酸水平以及預(yù)后的影響:
　　 (1)常規(guī)治療組(n=31例)根據(jù)膿毒癥診治國際指南進行治療，該組入住ICU當時及第2、3、7天的IFABP濃度分別為（5505.67±571.96）pg/ml、(4070.62±669.05) pg/ml、(2960.10±579.86) pg/ml、(2515.95±1004.08)pg/ml; DAO的濃度分別為(21.31±2.16)

22、mg/ml、(15.99±4.21)mg/ml、（14.12±4.10）mg/ml、（11.47±4.15）mg/ml; D-乳酸的濃度分別為（0.372±0.107）mmol/L、(0.294±0.076) mmol/L、(0.212±0.064) mmol/L、(0.207±0.063) mmol/L;
　　 (2)血液濾過組（n=23例）除按膿毒癥指南常規(guī)治療予以高容量血液濾過治療，該組入住ICU當時及第2、3、7天的IF

23、ABP濃度分別為（5337.82±564.93）pg/ml、(3500.59±607.44) pg/ml、(2600.41±669.33) pg/ml、(1650.14±889.33) pg/ml;DAO的濃度分別為（20.65±2.22）mg/ml、（12.01±3.63）mg/ml、（9.65±4.16）mg/ml、（7.53±4.69）mg/ml; D-乳酸的濃度分別為（0.347±0.104）mmol/L、(0.220±0.07

24、6) mmol/L、(0.152±0.062) mmol/L、(0.136±0.062) mmol/L。
　　 兩組治療前各指標無顯著差異（P＞0.05），治療后除第3天血漿IFABP水平兩組無顯著差異外，其余各時間點血液濾過組較同時間的常規(guī)治療組相比，各指標均顯著下降(P＜0.05)。與常規(guī)治療組比較，血液濾過組28天死亡率顯著降低(71.0％ vs.26.1％，P=0.001)。
　　 本研究的主要結(jié)論如下: