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文檔簡介
1、目的:研究新型溶瘤單純皰疹病毒(Ⅱ型,oHSV2)對(duì)結(jié)腸癌干細(xì)胞和非癌干細(xì)胞的殺傷作用,及其對(duì)腫瘤細(xì)胞自我更新能力、侵襲轉(zhuǎn)移能力、腫瘤細(xì)胞周期及凋亡的影響,并與傳統(tǒng)化療藥物比較,揭示其溶瘤效應(yīng)、毒性大小等特點(diǎn)。為溶瘤Ⅱ型單純皰疹病毒臨床用于結(jié)腸癌的治療奠定理論基礎(chǔ)。
方法:采用干細(xì)胞培養(yǎng)基成球培養(yǎng)方法獲得具有干細(xì)胞特性的結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞(癌干細(xì)胞,CSCs),通過傳代培養(yǎng)、克隆形成實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)及Transwell遷移、侵襲
2、實(shí)驗(yàn)證明該群細(xì)胞的腫瘤干細(xì)胞特性,并通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明oHSV2對(duì)CSCs干性抑制作用。通過細(xì)胞增殖-毒性實(shí)驗(yàn)(CCK-8)、細(xì)胞周期與凋亡檢測(Annexinn V-FITC/PI)、體內(nèi)抑瘤及生存期觀察等一系列的體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證明oHSV2及與5-Fu聯(lián)合對(duì)結(jié)腸癌的治療作用。
結(jié)果:干細(xì)胞培養(yǎng)基成球培養(yǎng)細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞的特性,表現(xiàn)如下:CSCs細(xì)胞在相同的培養(yǎng)條件下可以自我更新(傳代);與普通粘附培養(yǎng)結(jié)腸癌細(xì)胞相比,具有更
3、強(qiáng)的克隆形成能力、體內(nèi)成瘤能力、遷移能力及侵襲能力。oHSV2可顯著削弱CSCs腫瘤干細(xì)胞特性。通過CCK-8實(shí)驗(yàn)證實(shí)oHSV2可明顯殺傷結(jié)腸癌細(xì)胞,且隨著MOI的增大及作用時(shí)間的延長能導(dǎo)致細(xì)胞存活率明顯下降。oHSV2聯(lián)合5-Fu組對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞的殺傷作用明顯優(yōu)于任何單一用藥組。細(xì)胞周期檢測顯示oHSV2改變細(xì)胞周期結(jié)構(gòu),可誘導(dǎo)S期細(xì)胞增多,G0/G1期細(xì)胞減少,而5-Fu誘導(dǎo)S期細(xì)胞減少,G0/G1期細(xì)胞增多,聯(lián)合組導(dǎo)致S期細(xì)胞增多,
4、G2/M期細(xì)胞顯著減少。細(xì)胞凋亡檢測證實(shí)病毒可誘導(dǎo)細(xì)胞通過壞死和凋亡兩條途徑死亡,但以壞死為主。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)oHSV2可明顯抑制腫瘤的生長,抑瘤率可達(dá)98.54%、96.39%、90.42%(HT-29、SW620、LoVo荷瘤),較單一5-Fu抑瘤效應(yīng),聯(lián)合用藥抑瘤率可達(dá)83.67%,觀察終點(diǎn)oHSV2治療組及聯(lián)合治療組裸鼠重要臟器病理檢查未見明顯器質(zhì)性病變,裸鼠體重?zé)o差異。Kaplan-Meier生存分析顯示oHSV2治療可顯著提高
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