雌激素、NH1996神經(jīng)保護(hù)和抗癡呆作用機(jī)理研究.pdf

1、老年性癡呆(AD)是一種進(jìn)行性、神經(jīng)退化性疾病.西方國(guó)家對(duì)AD的研究已取得相當(dāng)進(jìn)展,國(guó)內(nèi)對(duì)該領(lǐng)域的研究剛剛起步.據(jù)國(guó)外流行調(diào)查表明,絕經(jīng)期婦女AD發(fā)病較同期男性高1.5-3倍.北京協(xié)和醫(yī)院近年對(duì)北京兩區(qū)一縣五千多名老人的調(diào)查表明,婦女絕經(jīng)期AD患病率呈幾何級(jí)數(shù)增長(zhǎng),75歲后無(wú)論城市還是農(nóng)村,女性均高于男性,與國(guó)外報(bào)道一致.已知雌激素替代療法(ERT)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化及骨質(zhì)疏松有明顯的益處,國(guó)外ERT應(yīng)用已受到廣泛重視,而近年報(bào)道,ERT對(duì)

2、延緩AD發(fā)病及改善AD病人臨床癥狀已取得滿(mǎn)意療效.另一方面,雌激素長(zhǎng)期應(yīng)用存在著不可忽視的副作用如子宮、乳腺腫瘤發(fā)生率增高等,該些危險(xiǎn)因素防礙了ERT的推廣應(yīng)用.NH1996是一種普遍存在于高等植物中的類(lèi)雌激素樣物質(zhì),具有毒副作用小的特點(diǎn),前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該藥存在對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有益的防治作用,由此推測(cè)該藥也可能存在對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié).為了深入探討雌激素對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生的直接影響及其作用環(huán)節(jié),研究人員采用去卵巢(OVX)大鼠模型、Aβ毒性片斷

3、所致AD癡呆小鼠模型,以及Aβ致神經(jīng)細(xì)胞損傷的體外模型,系統(tǒng)觀察了雌激素缺乏和Aβ毒性片斷對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生的影響,并同時(shí)觀察補(bǔ)充雌激素和植物雌激素NH1996后的效果,以期闡明雌激素缺乏導(dǎo)致老年婦女AD發(fā)病率高的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理,同時(shí)為開(kāi)發(fā)毒副作用少的ERT藥物,早期防治老年癡呆提供實(shí)驗(yàn)依據(jù).第一部分:雌激素、NH1996對(duì)OVX大鼠的神經(jīng)保護(hù)作用;第二部分:雌激素、NH1996對(duì)擬AD模型(Aβ<,25-35> icv)小鼠的保護(hù)

4、作用;第三部分:雌激素、NH1996對(duì)Aβ<,25-35>致神經(jīng)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用.綜上所述,由于AD病因?qū)W的復(fù)雜性和多環(huán)節(jié)影響,雌激素的干擾作用也是廣泛而多途徑的.該實(shí)驗(yàn)首次通過(guò)整體動(dòng)物模型及細(xì)胞模型觀察互雌激素的作用主要包括:通過(guò)提高ChAT活性和突觸素的表達(dá),改善膽堿能系統(tǒng)功能,增加抗氧化酶活性,抑制IL-6表達(dá),調(diào)節(jié)NMDA-NO信息通路以及促進(jìn)鈣結(jié)合蛋白表達(dá)維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)等,從而達(dá)到保護(hù)神經(jīng),對(duì)認(rèn)知功能起到正性調(diào)節(jié)作用.該實(shí)驗(yàn)