新型吳茱萸次堿類似物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究.pdf

1、隨著人們生活水平的不斷提高，世界人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，老年性疾病已成為當(dāng)今社會關(guān)注的焦點(diǎn)。伴隨著人口的老齡化，以進(jìn)行性記憶減退和認(rèn)知障礙為特征的阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease AD)為主的老年癡呆病已成為繼心腦血管疾病、惡性腫瘤之后威脅老年人生命的第三大疾病?；谀憠A能假說設(shè)計(jì)的AChE抑制劑是目前臨床上治療AD使用最多的藥物，但是治療效果并不理想，研究和發(fā)現(xiàn)新型有效的用于AD的治療藥物，包括以提高活性和選擇性為

2、目的的雙位點(diǎn)抗AD藥物的研究策略，已在AChE抑制劑的設(shè)計(jì)和開發(fā)中受到廣泛的關(guān)注。
　　 從天然產(chǎn)物中尋找活性成份并對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是人們尋找新藥的重要途徑之一。吳茱萸次堿作為中藥吳茱萸的主要活性成分之一，具有廣泛的藥理作用，基于吳茱萸次堿的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和雙靶點(diǎn)策略，我們設(shè)計(jì)了以吳茱萸次堿及其類似物為母體，能夠同時(shí)作用于AChE中心催化位點(diǎn)和PAS的雙位點(diǎn)AChE抑制劑，合成了四大系列的吳茱萸次堿類似物，研究了這些衍生物對AChE和

3、BuChE的抑制作用，對其構(gòu)效關(guān)系、動(dòng)力學(xué)特征、分子對接以及與酶結(jié)合模式進(jìn)行了分析，并對吳茱萸次堿及其衍生物的質(zhì)譜裂解途徑進(jìn)行了研究。
　　 本論文的主要內(nèi)容包括：
　　 1.概述了AD發(fā)病的機(jī)理和乙酰膽堿酯酶的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能，綜述了乙酰膽堿酯酶抑制劑在AD治療中的研究進(jìn)展，介紹了目前以AD治療為目的的乙酰膽堿酯酶抑制劑設(shè)計(jì)策略；綜述了吳茱萸次堿的生物活性和合成研究進(jìn)展，對目前吳茱萸次堿的合成路線進(jìn)行了評價(jià)。

4、>　　 2.吳茱萸次堿類似物的設(shè)計(jì)和合成。介紹了基于吳茱萸次堿的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和雙位點(diǎn)AChE抑制劑設(shè)計(jì)策略，首次設(shè)計(jì)并合成了四大系列的吳茱萸次堿類似物36個(gè)，包括吳茱萸次堿系列、7,8-脫氫吳茱萸次堿系列、3-[2-(3-吲哚基)乙基]-4(3-H)-喹唑啉酮系列及2-(2-吲哚基)-4(3H)-喹唑啉酮系列衍生物。應(yīng)用最新離子阱-飛行時(shí)間串聯(lián)的高分辨多級質(zhì)譜(ESI-IT-TOF MSn)技術(shù)研究吳茱萸次堿及衍生物的裂解途徑，得到的多級

5、質(zhì)譜結(jié)構(gòu)信息對于應(yīng)用色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析檢測吳茱萸次堿結(jié)構(gòu)類似物具有重要價(jià)值。
　　 3.首次進(jìn)行了吳茱萸次堿類似物對膽堿酯酶抑制作用的研究，包括對膽堿酯酶的活性、構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)理及結(jié)合模式研究。結(jié)果表明，其中的3-胺基烷酰胺基-吳茱萸次堿、3-胺基烷酰胺基-7,8-脫氫吳茱萸次堿及2-(2-吲哚)-4(3H)-6-胺基烷酰胺基-喹唑啉酮這三類衍生物對乙酰膽堿酯酶具有較強(qiáng)的抑制活性及高的抑制選擇性，其中抑制能力最強(qiáng)的化合物3-