可用于皮下注射的殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系的制備及性質檢測.pdf

1、在腫瘤治療過程中,藥物以常規(guī)制劑給藥后自由分布于全身,只有少量能到達病灶部位,分布在非病灶部位的藥物不僅沒有治療作用,而且會帶來毒副作用。因此,制備一種能用于原位注射的化療藥物定向緩釋材料具有重要的臨床意義。殼聚糖是一種天然的線性生物大分子多糖,具有無毒性、良好的生物相容性和可降解性。目前,國內外研究將殼聚糖制備成微球、納米球、水凝膠等給藥緩釋材料,用于抗癌藥物的運送、緩釋、控釋。然而微球雖然具有一定的緩釋效果,在一定范圍粒徑內具備良好

2、的通針性,可注射到病灶部位,但由于其分散性不能很好的集中于病灶處進行穩(wěn)定的藥物釋放,從而帶來毒副作用;水凝膠載藥后雖然可以通過注射將藥物固定在病灶部位進行釋放,但其突釋現象嚴重,緩釋效果不甚理想。因此,本論文以天然無毒的海洋生物材料殼聚糖為主要原料,以甲氨蝶呤為模型藥物,分別制備具有緩釋功能的殼聚糖-甲氨蝶呤載藥微球和具有原位相變特性的溫敏水凝膠,使載藥微球均勻分散于水凝膠中,從而制備成一種新的能用于皮下注射的溫度敏感型復合相變體系作為

3、化療藥物定向緩釋材料。
　　為了選擇合適的殼聚糖微球作為藥物載體,本論文分別用乳化-化學交聯(lián)法和噴霧干燥法制備了三種不同的殼聚糖微球,通過對其表征發(fā)現三種微球均為規(guī)則的球形,且粒徑均一、分散性和通針性良好。對殼聚糖載藥微球進行載藥量與包封率研究,結果表明,以甲醛為交聯(lián)劑制備的殼聚糖載藥微球的載藥量為10.00％~30.14%,包封率為52.17%~57.21%;以戊二醛為交聯(lián)劑制備的殼聚糖載藥微球的載藥量為4.50%~12.98%

4、,包封率為31.16%~32.66%;通過噴霧干燥法制備的殼聚糖載藥微球載藥量為0.70%~1.81%,包封率為5.50%~91.13%。體外釋放實驗證明,載藥微球的釋放性質受載藥量、溶脹性、交聯(lián)密度、結構致密性等性質的影響,在3h內甲醛交聯(lián)的殼聚糖載藥微球平均釋放率為73.17%,戊二醛交聯(lián)的殼聚糖載藥微球平均釋放率為53.04%,而噴霧干燥法制備的殼聚糖載藥微球釋放率達到90.12%。乳化-化學交聯(lián)法制備的殼聚糖載藥微球具有較好的緩

5、釋效果,釋放時間可達33 h以上。
　　本論文成功的制備出在37℃下,1 min內可發(fā)生相變的殼聚糖溫敏水凝膠。分別將甲醛和戊二醛交聯(lián)的殼聚糖微球分散于水凝膠中,制備出2種殼聚糖溫敏復合相變體系。藥物緩釋實驗表明,其前3 h的平均釋放率分別為31.86%與27.99%,遠低于載藥微球自身的平均釋放率(73.17%、53.04%);其前10h的平均釋放率分別為63.22%、50.00%,也低于載藥微球自身的平均釋放率(80.71%、

6、76.00%)。體外釋放實驗說明,殼聚糖溫敏復合相變體系不僅彌補了微球易游離分散的缺點,還可以改善載藥微球自身的突釋現象,具有更好的緩釋效果,釋放時間可以達到3天以上。
　　由于本論文的研究目的是制備一種可用于皮下注射的藥物緩釋載體,因此通過微核實驗、溶血性實驗、組織相容性與血液相容性實驗來檢測殼聚糖微球、水凝膠及溫敏復合相變體系的生物相容性,并對載藥微球與載藥溫敏復合相變體系的體內藥物釋放行為進行了研究。結果表明,實驗所制備的微

7、球、水凝膠及溫敏復合相變體系生物相容性良好且在體內能夠被逐漸降解;體內藥物釋放研究表明,注射載藥殼聚糖溫敏復合相變體系1h后,小鼠體內血藥濃度為3.08μg/mL,在6 h時達到1.67μg/mL,隨后維持一段穩(wěn)定期,至48 h時,血藥濃度仍可達到1.14μg/mL,而此時,注射載藥微球組和直接注射藥物組已檢測不到藥物,說明實驗所制備的溫敏復合相變體系具有良好的體內釋放效果。
　　綜上所述,本論文制備了3種殼聚糖載藥微球并研究了其

8、基本物理性質與體外釋藥行為,選擇合適的載藥微球用于殼聚糖溫敏復合相變體系的制備;選擇合適的殼聚糖溫敏水凝膠制備方法,制備了殼聚糖溫敏水凝膠-載藥微球復合相變體系,并對其理化性質和體外釋藥行為進行了研究;對殼聚糖微球、水凝膠及溫敏復合相變體系進行了生物相容性實驗和體內藥物釋放行為研究,研究表明其生物相容性良好,且體內、外藥物釋放行為研究發(fā)現,復合相變體系可以通過皮下注射進行定向給藥,對延長藥物釋放時間、提高藥物生物利用度、減輕藥物對機體的