抗氧化劑對大鼠肺纖維化的影響及機制研究.pdf

1、疾病早期各種炎癥細胞進入肺組織,主要包括巨噬細胞、多形核白細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞.這些細胞與肺部激活的常駐細胞一起釋放多肽介質(zhì)或細胞因子,促進成纖維細胞增生并促進細胞外基質(zhì)的合成.關鍵的細胞因子包括TGF-β、TNF-α、ET-1、IL-1、IL-8、PDGF和胰島素樣生長因子.高活性氧代謝也在肺部炎癥過程中起重要作用.N-乙酰半膚氨酸(NAC),乙酞化的半肌氨酸,是一種富含-SH的化合物,進入機體后代謝,能激活谷光甘肽的合成,促

2、進解毒作用,并可以直接作為自由基清除劑,清除過氧化氫、超氧陰離子、羥自由基和次氯酸.肺纖維化過程中肺組織谷光甘肽含量較低,炎性細胞聚集氧代謝產(chǎn)物增多.提示加強抗氧化劑對肺的保護可防止氧自由基介導的組織損傷.博萊霉素是一種作用于DNA的抗腫瘤藥,常用于研究彌漫性肺纖維化的發(fā)病機制.博萊霉素所導致不同種屬肺部的生化和形態(tài)變化與人類相似.我們用博萊霉素誘導大鼠造成肺纖維化動物模型.實驗提示肺纖維化的嚴重程度可由HRCT半定量評級來評估并監(jiān)測.

3、該實驗模型包括了初始肺泡炎和晚期纖維化的病理過程,為進一步研究肺纖維化致病機制和治療提供了方便.第二部分實驗探討NAC對博萊霉素致大鼠肺纖維化的影響. 肺泡炎的主要特征為炎細胞浸潤和氧化與抗氧化失衡,導致肺損傷.肺部炎癥中氧化與抗氧化失衡能激活對其極為敏感的轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB.NF-κB能調(diào)節(jié)前炎性介質(zhì)的基因表達.轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子NF-κB的結合位點出現(xiàn)在多種前炎性細胞因子和免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)的啟動部位,參與調(diào)節(jié)ARDS、哮喘、急性肺損傷和肺纖

4、維化.因為增強NF-κB的活性能促進這些炎性介質(zhì)的表達,因此推測NF-κB的激活在肺纖維化病程中起著重要作用.NF-κB存在細胞漿內(nèi),NF-κB二聚體與抑制蛋白IκB非共價結合,無活性.磷酸化和遍在蛋白化能使IκB發(fā)生磷酸化、降解,同IκB解離的NF-κB二聚體迅速從細胞漿移位到細胞核,與基因上的κB位點結合,促進相關基因的轉(zhuǎn)錄. 以下兩部分內(nèi)容探討了NF-κB在博萊霉素致大鼠肺纖維化中的作用以及NAC對NF-κB的影響,同時探討了的表