肝臟移植術(shù)后真菌感染的流行病特點(diǎn)及其危險(xiǎn)因素.pdf

1、自美國(guó)的Starzl于1963年在世界上首先行第一例人體原位肝移植手術(shù)以來(lái),肝臟移植已經(jīng)過(guò)近50年的發(fā)展,已經(jīng)成為治療終末期肝臟疾病、急性肝功能衰竭的一種最有效的選擇。但肝移植術(shù)后真菌感染仍然是移植術(shù)后患者死亡的主要因?yàn)橹?國(guó)內(nèi)外報(bào)道肝移植術(shù)后真菌感染的發(fā)生率高達(dá)15％～42％,病死率達(dá)40％～80％,高于急性排異反應(yīng)、腎功能衰竭和病毒感染等并發(fā)癥。肝移植術(shù)后真菌感染起病隱匿,常缺乏典型的臨床表現(xiàn),臨床診斷較為困難,由于肝移植患者病情

2、、手術(shù)、用藥等特殊性的存在,使得真菌感染在這一群體發(fā)病率更高、發(fā)病更早、病情更重、控制更難,其中侵襲性真菌感染是發(fā)生于術(shù)后早期一種常見(jiàn)的后果嚴(yán)重的并發(fā)癥,是導(dǎo)致肝移植術(shù)后死亡的重要因?yàn)橹弧９P者通過(guò)研究2004年8月至2009年1月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院118例肝移植患者術(shù)后真菌感染的流行性特點(diǎn),研究肝移植術(shù)后真菌感染的真菌類型及菌譜變化及抗真菌藥物耐藥性變化規(guī)律；并根據(jù)本中心經(jīng)驗(yàn)以及參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)綜合選擇多種肝移植圍手術(shù)期的相關(guān)

3、因素進(jìn)行綜合分析,以尋找出與真菌感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素。
　　 第一部分 肝移植術(shù)后真菌感染的病原菌及其藥物敏感性
　　 [目的]
　　 術(shù)后真菌感染仍是影響肝移植手術(shù)成功率和術(shù)后生存率的重要并發(fā)癥,隨著近幾年來(lái)新的抗真菌措施的不斷引入,圍手術(shù)期廣泛進(jìn)行預(yù)防性抗真菌治療等因?yàn)?國(guó)內(nèi)外報(bào)道的肝移植術(shù)后真菌感染的發(fā)生率不降反升,真菌感染的菌譜已經(jīng)發(fā)生了一些變化,真菌耐藥率也逐漸增加[1]。我們通過(guò)研究2004年8月至20

4、09年1月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院118例肝移植術(shù)后真菌感染病例的真菌類型及耐藥性的規(guī)律,從而更有效地預(yù)防和治療真菌感染。
　　 [方法]
　　 1、標(biāo)本來(lái)源
　　 以 2004年8月至2009年1月南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院 118 例肝移植患者為研究對(duì)象,術(shù)后定期(2～3次/周)清晨空腹抽血檢測(cè)血清(1,3)-β-D 葡聚糖和采集相關(guān)標(biāo)本送真菌涂片檢查,標(biāo)本種類包括:呼吸道標(biāo)本(痰液、咽拭子)、胃腸道標(biāo)本(胃液

5、、糞便)、腹水、膽汁、中段尿、血液。對(duì)血清(1,3)-β-D 葡聚糖和(或)涂片檢查結(jié)果陽(yáng)性者反復(fù)多次采集相應(yīng)標(biāo)本送真菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。對(duì)臨床表現(xiàn)疑似真菌感染者,無(wú)論血清(1,3)-β-D 葡聚糖或涂片結(jié)果是否陽(yáng)性亦反復(fù)采集臨床標(biāo)本送真菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。
　　 2、真菌的鑒定與藥敏試驗(yàn)
　　 真菌培養(yǎng)鑒定選用鄭州博賽生物制品公司的科馬嘉顯色培養(yǎng)基,吡咯類抗真菌藥物的藥敏試驗(yàn)方法參照美國(guó)國(guó)家臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS

6、)2003年公布的M38-A 方案[2],其他藥物使用丹麥 Rosco 真菌藥敏紙片擴(kuò)散法測(cè)定[3]。
　　 3、參照 2001 年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部發(fā)布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[4]及相關(guān)文獻(xiàn)[5],規(guī)定以下診斷標(biāo)準(zhǔn)。
　　 (1)患者有發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等全身或局部感染的臨床表現(xiàn),用其他并發(fā)癥不能解釋,經(jīng)廣譜抗生素和抗病毒治療無(wú)效。
　　 (2)從無(wú)菌部位(血液、清潔中段尿、膽汁、胸水、腹腔引流液、靜脈

7、置管等)采集的標(biāo)本中分離出真菌 1 次以上。
　　 (3)從同一有菌部位采集的標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)或病理檢查,連續(xù) 2 次或 2 以上培養(yǎng)出同 1 種真菌或不同部位分離出同 1 種真菌。
　　 (4)多次涂片鏡檢發(fā)現(xiàn)大量真菌菌絲或芽孢并且通過(guò)至少 1 次真菌培養(yǎng)證實(shí)。
　　 (5)真菌定殖或皮膚真菌感染不納入統(tǒng)計(jì)范疇。
　　 4、預(yù)防性使用抗真菌藥物
　　 本組病例中對(duì)58例患者術(shù)后第1天開始預(yù)防性使

8、用抗真菌藥物:靜脈使用氟康唑 150～200mg/d,療程為 2～3 周。
　　 5、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算頻數(shù)及百分比。
　　 [結(jié)論]
　　 1、肝移植術(shù)后真菌感染的病原菌仍以念珠菌屬為主,包括白色念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等,其中以白色念珠菌所占比例最高。病死率較高的曲霉菌(18.4％)的感染率也較國(guó)內(nèi)外其他報(bào)道為高。提示近年來(lái)真菌感染菌譜發(fā)

9、生了變化。
　　 2、感染部位主要是呼吸道和胃腸道,分別占75.5％和10.2％。真菌感染主要發(fā)生在術(shù)后1周(42.9％),隨著術(shù)后時(shí)間的延長(zhǎng),真菌感染的發(fā)生率呈下降趨勢(shì),提示對(duì)于肝移植患者在易感期(術(shù)后1個(gè)月內(nèi),尤其是1周內(nèi))應(yīng)加強(qiáng)對(duì)呼吸道、胃腸道等易感部位真菌感染的監(jiān)測(cè),力爭(zhēng)早期發(fā)現(xiàn)真菌感染和及時(shí)治療。
　　 3、本研究的藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示,伏立康唑、伊曲康唑?qū)φ婢休^高的敏感性,兩性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑等藥物對(duì)真

10、菌的平均敏感率相對(duì)較低。各類抗真菌藥物對(duì)不同種屬的真菌敏感性存在一定的差異,伊曲康唑、伏立康唑?qū)δ钪榫鷮偌扒咕拿舾新势毡檩^高,氟胞嘧啶、兩性霉素B次之,而氟康唑?qū)δ钪榫扒咕拿舾行云毡檩^低。隨著抗真菌藥物被廣泛應(yīng)用于肝移植術(shù)后預(yù)防性和經(jīng)驗(yàn)性治療,新的致病真菌及耐藥菌株的不斷出現(xiàn),尤其是耐氟康唑菌株逐漸增多。
　　 4、抗真菌治療應(yīng)當(dāng)綜合病原菌的種類、藥物的耐藥特性等方面合理選擇藥物,確診的患者應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感藥物,

11、并行足量、足療程的抗真菌治療,單用藥物療效不佳時(shí)也可以聯(lián)合用藥。近年來(lái)上市的伊曲康唑、兩性霉素衍生物、伏立康唑等藥物不良反應(yīng)較小,對(duì)念珠菌屬及曲霉菌均有較高的敏感性,是替代氟康唑較好的選擇。
　　 5、近年來(lái)的研究認(rèn)為預(yù)防性抗真菌治療對(duì)降低肝移植術(shù)后深部真菌感染發(fā)生率有積極作用。本研究亦發(fā)現(xiàn)預(yù)防性抗真菌能有效防止真菌感染。
　　 第二部分 肝移植術(shù)后真菌感染的危險(xiǎn)因素分析
　　 [目的]
　　 深部真菌感

12、染為醫(yī)院獲得性感染,易感人群多存在多種危險(xiǎn)因素。目前報(bào)道較多的包括嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者、免疫功能低下、營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期使用抗生素和接受各種侵入性診斷和治療患者。肝臟移植的對(duì)象主要是終末期肝病患者,如原發(fā)性肝癌、肝炎后肝硬化、肝功能衰竭等,受體術(shù)前一般情況和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)多較差,肝移植手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大,術(shù)后免疫抑制治療及抗感染治療等特異性。因此,鑒于肝移植圍手術(shù)期處理及肝移植手術(shù)本身的特殊性,有必要從肝移植術(shù)前、術(shù)后各種導(dǎo)致真菌感染的相關(guān)因素中尋找

13、出主要的危險(xiǎn)因素,為肝移植圍手術(shù)期預(yù)防真菌感染提供理論依據(jù)。
　　 [方法]
　　 1、一般資料
　　 118 例患者于2004年8月至2009年1月在南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院接受肝臟移植手術(shù)。其中男100例,女18例,平均年齡 47.2(16～74)歲,平均住院時(shí)間 62.9(16～193)d,平均重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)留觀時(shí)間 3.8(1～19)d。原發(fā)病包括肝炎后肝硬化42例,原發(fā)性肝癌 70 例,重癥肝炎4

14、例,布加綜合征 1 例,肝豆?fàn)詈俗冃? 例。
　　 2、術(shù)式與免疫抑制方案
　　 經(jīng)典原位肝移植78例,背馱式肝移植40例。免疫抑制劑使用方案:術(shù)后常規(guī)采用三聯(lián)抗排斥治療 〔他克莫司(FK506)、嗎替麥考酚酯、甲基強(qiáng)的松龍；5d 后改為 FK506、嗎替麥考酚酯、強(qiáng)地松〕。FK506的血藥濃度維持在 10～15ng/mL。出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的患者給予大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。
　　 3、相關(guān)因素的選擇
　

15、　 根據(jù)本中心經(jīng)驗(yàn)以及參考文獻(xiàn)綜合選擇如下44項(xiàng)相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　 (1)術(shù)前因素:性別、年齡、體重、住院時(shí)間、吸煙史、肝肺綜合征、其他肺部疾病(如肺部炎癥、慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等)、肝功能分級(jí)、惡性腫瘤、低蛋白血癥、糖尿病、腹腔積液、術(shù)前 1d 檢驗(yàn) 〔血清總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、血清肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)〕。
　　 (2

16、)術(shù)中因素:供肝熱缺血時(shí)間、冷缺血時(shí)間、手術(shù)時(shí)間、無(wú)肝期、出血量、圍手術(shù)期輸血量。
　　 (3)術(shù)后因素:術(shù)后1d內(nèi)檢驗(yàn)(TBIL,ALB,ALT,AST,PT,Cr,BUN)、胸腔積液(包括術(shù)前已存在者)、重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)留觀時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、胃腸外營(yíng)養(yǎng)(TPN)時(shí)間、抗生素使用時(shí)間及種類、深靜脈置管留置時(shí)間、尿管留置時(shí)間、腹腔引流管留置時(shí)間、急性排斥反應(yīng)、手術(shù)并發(fā)癥(如術(shù)后腹腔出血、膽瘺、膽道狹窄等)、并發(fā)細(xì)菌感染

17、、連續(xù)腎替代治療(CRRT)、再次手術(shù)。
　　 4、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
　　 將符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例歸為真菌感染組,其余病例歸為對(duì)照組。先對(duì)肝移植受體圍手術(shù)期的主要獨(dú)立變量進(jìn)行單因素分析(其中計(jì)數(shù)資料比較采用x2 檢驗(yàn),計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)),比較真菌感染組和對(duì)照組之間的差異,初步尋找出與感染相關(guān)的危險(xiǎn)因素。鑒于某些因素可存在相互作用,將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素納入 Logistic 回歸分析,找出主要的危險(xiǎn)因素。

18、采用SPSS13.0 統(tǒng)計(jì)軟件,按 α=0.05 檢驗(yàn)水準(zhǔn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 [結(jié)論]
　　 1、術(shù)前低蛋白血癥、肝功能衰竭、肝肺綜合征、ICU 留觀時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、胸腔積液、抗生素使用時(shí)間及種類、深靜脈置管留置時(shí)間、腹腔引流管留置時(shí)間等9項(xiàng)是肝移植術(shù)后真菌感染的相關(guān)因素。其中使用抗生素≥3種且時(shí)間≥2周,ICU留觀時(shí)間≥5d,胸腔積液,有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間≥48h及肝功能衰竭是肝移植術(shù)后真菌