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文檔簡(jiǎn)介
1、AD,即阿爾茨海默癥,是由Alois Alzheimer在1907年首次報(bào)道。是導(dǎo)致老年癡呆的常見(jiàn)因素。關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制,目前主要以Aβ聚集理論為中心,聚集沉積的Aβ可激活某些細(xì)胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng),增強(qiáng)興奮性氨基酸毒性,誘導(dǎo)NO的釋放發(fā)生細(xì)胞毒性,產(chǎn)生自由基,打破鈣平衡,引起神經(jīng)毒性,膽堿能受體傳遞障礙,這些都可引起AD的認(rèn)知障礙和日常生活能力下降等。
四甲基吡嗪對(duì)AD也有一定的療效,且能順利通過(guò)BBB,但由于四甲基吡嗪在體內(nèi)易
2、被氧化而消除過(guò)快。本文通過(guò)對(duì)四甲基吡嗪衍生物和多酚及類似物的結(jié)合,探討其合成條件,旨在提高產(chǎn)率合成目標(biāo)產(chǎn)物,期望通過(guò)結(jié)構(gòu)改造能合成出具有合適腦靶向性的化合物,并能加強(qiáng)抑制Aβ聚集,為進(jìn)一步的構(gòu)效關(guān)系提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
前言部分概述Aβ致病機(jī)制和目前治療策略,同時(shí)對(duì)血腦屏障以及多酚和四甲基吡嗪對(duì)Aβ作用的生理活性做簡(jiǎn)短的概括,最后提出本文設(shè)計(jì)依據(jù)和目的意義。
第二章先概括2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的設(shè)計(jì)思想以及所采
3、用的合成路線。相對(duì)于四甲基吡嗪,2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的毒性較弱,引入酯鍵有利于進(jìn)入腦區(qū)水解以發(fā)揮抗AD作用,同時(shí)保護(hù)了四甲基吡嗪的醇羥基部分,避免其在腦部氧化而增加潛在毒性。我們將四甲基吡嗪在雙氧水和醋酸的作用下,生成四甲基吡嗪的單氮氧化物,再通過(guò)醋酸酐的作用,發(fā)生重排反應(yīng),形成乙?;a(chǎn)物,最后被20%氫氧化鈉水解而成目標(biāo)產(chǎn)物。
第三章探討了四甲基吡嗪酯類衍生物的設(shè)計(jì)思想并設(shè)計(jì)了合成路線,(1)醇和酸在EDC,D
4、MAP的催化作用下直接結(jié)合成酯。(2)分別處理醇或酸,在相應(yīng)條件下與對(duì)應(yīng)的酸和醇反應(yīng)。同時(shí)對(duì)于酯化反應(yīng)的催化劑的選擇,投料順序的選擇等進(jìn)行概括。
第四章選取四甲基吡嗪酯類衍生物C、D、E和F,計(jì)算出相關(guān)數(shù)據(jù),并測(cè)出C、D、E和F對(duì)Aβ1-42聚集的影響。本章運(yùn)用Th-T法37℃孵育C、D、E和F和Aβ1-42并考察其影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)四甲基吡嗪酯類衍生物C、D、E和F均表現(xiàn)出良好的抑制Aβ聚集活性,其IC50:14.0-16.0μ
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