消胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲治療晚期胰腺癌.pdf

1、概述
　　胰腺癌是一種高度惡性的消化道腫瘤,其的死亡率幾乎是100％,在我國胰腺癌的發(fā)病率也呈上升趨勢,2005年上海市就有新增胰腺癌患者1746例,它已經(jīng)成為癌癥死亡的第5位主要誘因。高強度聚焦超聲(HIFU)技術是通過聚焦超聲的熱消融作用來達到靶向破壞瘤組織的目的,其優(yōu)點是無需采用侵入手段,即可用于治療體內(nèi)深部腫瘤,缺點是作為局部治療手段存在一定的局限性。中醫(yī)藥治療胰腺癌因其改善癥狀、延長患者生存而有其獨到之處,臨床上采用清胰

2、化積(QYHJ)方聯(lián)合HIFU治療晚期胰腺癌的綜合治療模式,取得一定的療效,但相關的臨床研究為小樣本分析,且缺乏相應的實驗研究。因此迫切需要進行系統(tǒng)和深入的臨床和實驗研究,來揭示QYHJ方聯(lián)合HIFU治療晚期胰腺癌的價值。
　　目的
　　本研究目的在于通過臨床分析和實驗研究,了解QYHJ方聯(lián)合HIFU治療晚期胰腺癌的療效,確定QYHJ方與HIFU聯(lián)合治療晚期胰腺癌的臨床價值。
　　方法
　　1.清胰化積方聯(lián)合高強

3、度聚焦超聲治療晚期胰腺癌的臨床分析
　　從2007年12月到2010年7月共有86例晚期胰腺癌患者入選此研究,其中男性55例,女31例,平均年齡58.2歲(30-81歲)。TNM分期:Ⅲ期21例,Ⅳ期65例,伴肝轉(zhuǎn)移53例。所有患者中有69患者曾接受以吉西他濱為主化療或介入治療方案失敗,包括15患者曾接受過胰腺病灶放射治療進展的,余17例患者均為不能耐受化療或拒絕放化療的。所有病例中有18例分別進行了2-3次HIFU治療,其余68

4、例僅接受1次HXFU治療,伴肝轉(zhuǎn)移53例患者中有8例同時進行了肝轉(zhuǎn)移灶的HIFU消融治療,有23例同時進行了肝轉(zhuǎn)移灶的介入治療?；颊逪IFU治療前后和隨訪期間均給予QYHJ方為主的中藥治療。觀察患者HIFU治療后1周的疼痛改善情況,以及在HIFU治療結(jié)束后1個月根據(jù)CT/MRI評價近期療效。遠期療效觀察患者生存時間,生存率和中位生存期。
　　2.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲對胰腺癌患者外周血免疫細胞的影響
　　30例經(jīng)組織病

5、理或細胞學證實胰腺癌患者納入研究,其中男性23例,女性7例,年齡39-85歲,中位年齡60歲。TNM分期Ⅲ期14例,Ⅳ期16例,KPS評分均≥60。所有病例在HIFU治療后給予QYHJ為主中藥煎劑連續(xù)口服28天。治療前后均采用流式細胞術檢測T細胞亞群CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+CD25+CD127low、CD8+CD28+和CD3-CD16+56+細胞及B淋巴細胞百分比,以及CD4+/C93+比值。
　　

6、3.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲對Panc02瘤作用的病理學觀察
　　于C57小鼠右后肢外側(cè)近臀部皮下接種panc02瘤株,隨機分為4組,包括對照組、HIFU組、黃芪組、QYHJ組,待腫瘤直徑在0.8-1.0cm時,除對照組無功率輸出假輻照外,其余各組均予瘤體HIFU消融,聲功率300W,持續(xù)10秒,對照組和HIFU組于HIFU后每日生理鹽水灌胃,另兩組分別黃芪和QYHJ方灌胃,觀察HIFU處理后不同時段各組殘瘤組織病理學改變及H

7、SP70和VEGF蛋白表達。免疫組化染色圖像的分析用ImageProPlus軟件進行光密度測定分析,選擇測量累積光密度(IOD)作為分析指標。
　　4.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲對荷瘤小鼠血管生成相關因子的影響
　　于C57小鼠右后肢外側(cè)近臀部皮下接種panc02瘤株,隨機分為3組,包括對照組、HIFU組和QYHJ組,除對照組無功率輸出假輻照外,其余各組均予瘤體HIFU消融,聲功率300W,持續(xù)10秒,對照組和HIFU組于

8、HIFU后每日生理鹽水灌胃,QYHJ組予以QYHJ方灌胃,采用ELASA法測定HIFU處理后3天和10天不同時段小鼠血清VEGF、TGF-β、IL-6、PDGF及bFGF的值。
　　結(jié)果
　　1.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲治療晚期胰腺癌的臨床分析
　　近期療效評價:完全緩解(CR)0例,部分緩解(PR)7例(8.1％),穩(wěn)定(SD)48例(55.8％),進展(PD)31例(36.0％)。對HIFU輻照病灶的單獨評價:

9、完全緩解(CR)0例,部分緩解(PR)8例(9.3％),穩(wěn)定(SD)64例(74.4％),進展(PD)14例(16.3％)。全組患者總的中位生存時間6個月,半年和1年生存率分別是52.0％、11.4％。73例治療前CA19-9升高的患者,治療后有12例下降,36例治療前CA242升高的治療后有15例下降。所有病例治療后疼痛完全緩解有25例(29.1％),部分緩解36例(41.9％),緩解有效率為61/86(70.9％),單因素分析KPS

10、評分、肝轉(zhuǎn)移和CA19-9、CA242對生存有影響,Cox回歸分析KPS評分是獨立的預后因素。
　　2.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲對胰腺癌患者外周血免疫細胞的影響
　　患者治療后T細胞亞群CD3+、CD3+CD4+的百分比值有明顯上升,與治療前比較差異顯著(P＜0.01),而CD3+CD8+治療后無明顯變化(P＞0.05),同樣CD4+/CD8+的比值治療后亦有所上升,與治療前比較有差異(P＜0.05)。調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(

11、CD4+CD25+CDl27low)治療后百分比值有明顯下降(P＜0.01),而細胞毒T淋巴細胞(CD8+CD28+)百分比值治療后有明顯上升(P＜0.01)。B淋巴細胞百分比值治療后有明顯下降,與治療前比較差異顯著(P＜0.01),而CD3-CD16+56+細胞治療后百分比值無明顯變化(P＞0.05)。
　　3.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲對Panc02瘤作用的病理學觀察
　　HIFU輻照后3小時的瘤體組織切片:與對照組相

12、比HIFU組消融后H&E染色鏡下見大片損傷壞死腫瘤組織,周邊腫瘤細胞呈核縮、核凝的凝固性壞死表現(xiàn)。輻照后3天瘤體組織切片顯示壞死灶周邊有大量凋亡細胞,輻照后10天壞死灶基本同前,但周邊凋亡細胞明顯減少。HIFU輻照后10天各組HSP70表達均明顯高于對照組(P＜0.01),而HIFU組、QYHJ組、黃芪組各組間無差異。HIFU輻照后3天HIFU組、QYHJ組的VEGF表達均明顯低于對照組(P＜0.01),而對照組與黃芪組之間無明顯差異(

13、P＞0.05)。HIFU輻照后10天各組VEGF表達均明顯低于對照組(P＜0.01),QYHJ組的VEGF表達則顯著低于與HIFU組、黃芪組(P＜0.01)。
　　4.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲對荷瘤小鼠血管生成相關因子的影響
　　HIFU處理后3天及10天各組間腫瘤體積未發(fā)現(xiàn)有明顯差異(P＞0.05)。HIFU后10天,對照組與HIFU組之間血清VEGF水平無明顯差異(P〉0.05),而QYHJ組血清VEGF水平明顯低于

14、HIFU組和對照組(P＜0.05)。HIFU處理后3天及10天對照組與HIFU組間血清IL-6水平無明顯差異(P＞0.05),而QYHJ組血清IL-6水平明顯低于HIFU組和對照組(P＜0.05)。HIFU處理后3天HIFU組血清TGF-β、bFGF明顯高于對照組,而QYHJ組與對照組之間無明顯差異(P＞0.05)。10天后HIFU組血清TGF-β、bFGF仍明顯增高,而QYHJ組與照組之間仍無明顯差異。HIFU后3天及10天各組之間血

15、清PDGF均無明顯差異表達(P＞0.05)。
　　結(jié)論
　　1.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲治療是晚期胰腺癌有效的治療模式,部分患者甚至是伴遠處轉(zhuǎn)移的患者治后可以獲得長期生存,KPS評分是晚期胰腺癌獨立的預后影響因素。
　　2.清胰化積方聯(lián)合高強度聚焦超聲治療可以通過增加CD4+/CD8+比值、增強細胞毒T細胞以及抑制Treg來調(diào)節(jié)患者機體的細胞免疫功能,增強機體的抗瘤免疫效應。
　　3.高強度聚焦超聲輻照荷瘤小