注射用復(fù)方甘草酸苷的研制及其質(zhì)量研究.pdf

1、目的：以甘草酸苷、甘氨酸和鹽酸半胱氨酸為主藥成分制備注射用復(fù)方甘草酸苷，研究合理制備工藝，起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，考察制劑穩(wěn)定性并進行安全性評價。 方法：處方工藝研究：凍干液的濃度的選擇：分別取處方中主藥成分，配制不同濃度的溶液，以溶解度為指標(biāo)，對處方中凍干液的不同濃度進行考察；溶液最佳pH值的優(yōu)化：將溶液pH值分別調(diào)整為6.0、7.0和8.0，放置于80℃烘箱中加熱20h，測定溶液的澄清度與顏色、pH值、甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸的

2、含量，并與初始比較，考察本品的最佳pH值；抗氧劑的研究：選擇Na<,2>SO<,3>為穩(wěn)定劑，在凍干前溶液中分別加入不同比例的Na<,2>SO<,3>，取配制的溶液，置西林瓶中，嚴(yán)封，放置于80℃烘箱中加熱20h，測定溶液的澄清度與顏色、pH值、甘草酸苷、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸的含量，并與初始比較，考察抗氧劑對主藥穩(wěn)定性的影響；滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量考察：制備本品臨床使用濃度溶液，進行了滲透壓比的測定，并在此基礎(chǔ)上加入不同濃度的氯化鈉做為調(diào)節(jié)

3、劑，選擇合適濃度，用以保證臨床使用的合理滲透壓；凍干支撐劑的品種和用量考察：以甘露醇為支撐劑，制備含有和不含有支撐劑的處方進行比較研究，以性狀和復(fù)溶效果為指標(biāo)，對支撐劑的選擇進行評價；處方重復(fù)性考察，照最優(yōu)處方，按擬定的生產(chǎn)工藝進行重復(fù)性試驗，連續(xù)制備中試生產(chǎn)樣品三批。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：對連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品進行系統(tǒng)的質(zhì)量研究，對本品性狀、鑒別、pH值、干燥失重、澄清度與顏色、澄明度、甘草酸苷有關(guān)物質(zhì)檢查、三種主藥成分含量測定方法進

4、行了系統(tǒng)考察并進行不同測定方法比較。對甘氨酸進行了滴定法和薄層掃描法的對比，對鹽酸半胱氨酸進行了滴定法和比色法對比，優(yōu)選最佳測定方法，并在此基礎(chǔ)上起草質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 穩(wěn)定性考察：對本品分別進行影響因素考察、加速試驗和長期留樣考察，以性狀、pH值、溶液澄清度與顏色、澄明度、甘草酸苷有關(guān)物質(zhì)檢查、三種主藥成分含量測定為主要評價指標(biāo)對本品進行穩(wěn)定性考察，選擇本品包裝，并為保質(zhì)期的制訂提供參考。 安全性試驗：照國家相關(guān)安全性試驗

5、指導(dǎo)原則的要求，對本品的過敏性、溶血性和局部刺激性進行驗證，評價本品臨床使用的安全性。 結(jié)果：制劑工藝研究：通過對處方中凍干液的濃度的選擇、溶液最佳pH值的優(yōu)化、抗氧劑的研究、滲透壓調(diào)節(jié)劑的用量考察以及凍干支撐劑的品種和用量考察，最終得到了最優(yōu)處方，同時，對生產(chǎn)工藝進行了重復(fù)性試驗，連續(xù)制得了合格中試規(guī)模樣品三批。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究：通過對三批樣品進行系統(tǒng)的質(zhì)量研究，對本品性狀、鑒別、檢查、含量測定的方法進行了較為完善的考察

6、，并在此基礎(chǔ)上起草了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 結(jié)果表明，性狀、鑒別、檢查方法合理，專屬性強，能夠確保藥品質(zhì)量；含量測定分別對三種主藥成分進行了規(guī)定；甘草酸苷測定方法選用高效液相色譜法，方法精密度(RSD)小于1.0％，回收率為99.9％、線性范圍為0.2-0.6mg/ml；最小檢測限為3ng，三批樣品含量分別為102.8％、101.6％和103.3％；甘氨酸含量測定選用滴定法，方法精密度(RSD)為0.23％，回收率為100.1％，三批樣

7、品含量分別為98.9％、99.3％和101.2％；鹽酸半胱氨酸含量測定選用滴定法，方法精密度(RSD)為0.43％，回收率為100.2％，三批樣品含量分別為101.7％、102.3％和102.5％。安全性試驗：過敏性、溶血性和局部刺激性試驗表明：本品對豚鼠過敏試驗為陰性，無致敏性；對家兔紅細胞無溶血或凝集作用；不引起家兔出現(xiàn)異常反應(yīng)，對兔耳靜脈的注射部位無明顯的刺激反應(yīng)和病理改變，應(yīng)用安全。 影響因素考察、加速試驗研究和長期留樣

8、考察結(jié)果顯示：樣品在高濕條件下放置10天，與初始相比，各項指標(biāo)均無明顯變化，表明樣品不易吸潮，對濕穩(wěn)定，使用的西林瓶密閉性好。樣品在高溫條件下放置10天，與初始相比，pH值略有下降(約0.2)，甘草酸苷的有關(guān)物質(zhì)略有增加(約0.7％)；在光照條件下放置10天，與初始相比，甘草酸苷的有關(guān)物質(zhì)略有增加(約0.3％)；其它各項指標(biāo)無明顯變化。提示本品應(yīng)在涼暗處貯藏。 樣品經(jīng)加速試驗6個月，與初始相比，甘草酸苷的有關(guān)物質(zhì)略有增加(約0.