鹽酸羅哌卡因氨來呫諾速緩釋雙層口腔粘附片的研究.pdf

1、口腔潰瘍是臨床上十分常見的口腔黏膜疾病，而且極易反復(fù)發(fā)作，口腔潰瘍發(fā)作時整個潰瘍面會有明顯的燒灼感并伴有疼痛。氨來呫諾（Amlexanox）是FDA批準的唯一用于治療口腔潰瘍的藥物，具有促進潰瘍愈合和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用。但是該藥的止痛效果還不令人滿意。鹽酸羅哌卡因（Ropivacaine Hydrochloride）親水性較強，脂溶性低，再加上其內(nèi)在的血管收縮作用使其容易在局部滯留，是一種較理想的局部麻醉藥。傳統(tǒng)的口腔粘附片為了延長藥物在口

2、腔的滯留時間，需要加入生物粘附性材料，這在一定程度上阻礙了藥物的快速起效。
　　基于上述原因，本課題將氨來呫諾與鹽酸羅哌卡因組合，并通過新穎的速釋/緩釋雙層片劑型設(shè)計充分發(fā)揮藥物的各自特點，更好發(fā)揮快速止痛、促進愈合的治療目的。本課題研制的口腔粘附速釋緩釋雙層片，局麻藥鹽酸羅哌卡因位于速釋層，可發(fā)揮快速起效的作用；氨來呫諾位于緩釋粘附層，速釋層崩解藥物釋放的同時，氨來呫諾緩釋層能較持久地粘附于潰瘍面，發(fā)揮保護病灶和緩慢釋放藥物的作

3、用。
　　本課題研究內(nèi)容主要包括：鹽酸羅哌卡因速釋層的處方優(yōu)化、粘附材料的粘附特性研究、氨來呫諾粘附層的處方優(yōu)化，鹽酸羅哌卡因氨來呫諾速釋緩釋雙層口腔粘附片的制備和質(zhì)量評價，速釋緩釋雙層口腔粘附片的初步穩(wěn)定性研究,速釋緩釋雙層口腔粘附片的口腔釋藥研究。
　　本課題首先在鹽酸羅哌卡因速釋層的處方優(yōu)化中，以口感、崩解時限和溶出度為指標，對填充劑、崩解劑的種類和用量，進行了篩選。優(yōu)化后的處方為鹽酸羅哌卡因2mg、L-HPC1.65

4、mg（5％）、MCC14.67mg、甘露醇14.67mg、阿斯巴甜0.5mg、硬脂酸鎂0.5mg，崩解時限約為19.4s，體外釋放度試驗表明當溶出時間約為5min時鹽酸羅哌卡因速釋片的溶出度達95%以上。
　　對生物粘附材料CP974p和HPMC K4M的粘附性進行單因素考察，以口腔粘附片的粘附力、溶脹率和粘附時間為指標進行影響因素的考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP974p與HPMC K4M之間的比例與片劑的粘附力、溶脹率和粘附時間存在一定的關(guān)

5、系，當CP974p與HPMC K4M之間的配比在1:2～2:1之間時，空白口腔粘附片的粘附力較大、溶脹率適宜、粘附時間也較長。
　　采用粉末直接壓片法制備氨來呫諾緩釋粘附層片，以口腔粘附片的粘附力、溶脹率和粘附時間為指標，單因素考察生物黏附制劑CP974p與HPMC K4M的比例，在此基礎(chǔ)上采取直接粉末壓片制備氨來呫諾單層口腔粘附片，確立最優(yōu)的處方，并建立了含量測定方法。
　　本文采用粉末直接壓片和二次壓片法制備鹽酸羅哌卡因

6、氨來呫諾速緩釋雙層口腔粘附片，通過對片劑的粘附力、崩解時限、釋放度的測定，確定了鹽酸羅哌卡因氨來呫諾速緩釋雙層口腔粘附片的最終處方。結(jié)果顯示最優(yōu)處方的片劑粘附力較大，崩解時限較快，釋放度較好，而且具有良好的口感、工藝穩(wěn)定可控。本文還建立了雙層口腔粘附片的質(zhì)量控制方法。
　　通過對口腔粘附片的影響因素實驗和加速試驗進行初步的穩(wěn)定性考察，結(jié)果顯示質(zhì)量穩(wěn)定，為其后期的包裝儲存提供參考。通過對健康志愿者研究雙層口腔粘附片在人體口腔內(nèi)的釋藥