羥基喜樹(shù)堿包合物凍干粉針劑的研究.pdf

1、目的:羥基喜樹(shù)堿(hydroxycarnptothecin,HCPT)為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ特異性抑制劑,是有效的抗腫瘤藥物。羥喜樹(shù)堿的a-羥基內(nèi)酯環(huán)是活性的必需基團(tuán),但內(nèi)酯環(huán)在pH較高的時(shí)候會(huì)開(kāi)環(huán),形成的藥物羧酸鹽形式表現(xiàn)出極低的抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ活性這種開(kāi)、閉環(huán)的轉(zhuǎn)化是可逆的,并呈pH依賴性。
　　方法:本文采用β-環(huán)糊精包合技術(shù),將羥基喜樹(shù)堿制備成β-CD包合物不僅可以使其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)包入β-CD空腔內(nèi),避免其在水環(huán)境和血液中開(kāi)環(huán),從而保持

2、了它的生物活性,而且可以大大的改善其的水溶性,達(dá)到提高羥基喜樹(shù)堿的生物利用度,降低毒副作用的目的。
　　為控制羥基喜樹(shù)堿包合物的質(zhì)量,建立了測(cè)定包合物中HCPT閉環(huán)包封率的高效液相色譜法(HPLC)方法。
　　經(jīng)過(guò)載體選擇和工藝的篩選,以SBE-β-CD為載體,采用中和法制備了羥基喜樹(shù)堿包合物,并對(duì)包合物的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化,以包封率為指標(biāo),單因素考察了攪拌時(shí)間、攪拌溫度、藥物-環(huán)糊精比例、氫氧化鈉的濃度、羥基喜樹(shù)堿的堿溶液滴

3、加速度、SBE-β-CD的濃度、包合溶液的PH值對(duì)包封率的影響。選擇對(duì)包封率影響較大的因素:羥基喜樹(shù)堿與SBE-β-CD的摩爾比例(A)、SBE-β-CD的濃度(B)、氫氧化鈉的濃度(C)、羥基喜樹(shù)堿的堿溶液滴加速度(D)四個(gè)影響因素為考察對(duì)象,每個(gè)因素三個(gè)水平,按L9(34)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案,確定最終處方為A3B2C1D1。
　　結(jié)果:采用差熱分析法(DSC)、紅外法(IR)、X-射線衍射等方法對(duì)羥基喜樹(shù)堿-SBE-β-CD

4、包合物的質(zhì)量進(jìn)行鑒別和檢查,結(jié)果羥基喜樹(shù)堿在載體中以非晶形存在。
　　依照中國(guó)藥典2005版二部附錄有關(guān)要求,對(duì)實(shí)驗(yàn)室三批制劑進(jìn)行了質(zhì)量評(píng)價(jià)方法學(xué)和穩(wěn)定性研究,確定了可靠、可控制奪得質(zhì)量評(píng)價(jià)方法,并制定了制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),為新藥申報(bào)和工業(yè)生產(chǎn)提供了良好的臨床前研究基礎(chǔ)。
　　結(jié)論:羥基喜樹(shù)堿包合物凍干粉針劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括制劑的性狀、鑒別、檢查、含量測(cè)定以及穩(wěn)定性試驗(yàn)等諸方面,其中含量和有關(guān)物質(zhì)測(cè)定采用高效液相色譜法,經(jīng)色譜條件