基于脂肪酸合成酶FabH結(jié)構(gòu)的抗菌藥物的設(shè)計(jì)、合成與篩選.pdf

1、基于脂肪酸合成酶FabH結(jié)構(gòu)的抗菌藥物的設(shè)計(jì)、合成與篩選摘要結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染而引起的慢性傳染病。據(jù)估計(jì)，目前，全世界仍約有1/3的人感染，每年約有8百萬(wàn)新增病例和3百萬(wàn)患者死亡，為感染性疾病中死亡率最高的。加之多重耐藥菌株的出現(xiàn)和HIV雙重感染的威脅，1993年，WHO宣布，全球處于結(jié)核病威脅的緊迫狀態(tài)。為此，結(jié)核桿菌感染的有效治療迫切需要開(kāi)發(fā)新的藥物和新的藥物作用靶標(biāo)。 脂肪酸合成對(duì)病原細(xì)菌的存活至關(guān)重要。有明確的研

2、究結(jié)果表明，抑制脂肪酸的生物合成即可導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞的死亡。近年來(lái)，脂肪酸合成酶(FAS)系統(tǒng)的亞基蛋白已成為基因組驅(qū)動(dòng)的新型抗菌藥物靶標(biāo)研究的熱點(diǎn)。β-酮?；?ACP縮合酶Ⅲ(KASⅢ，F(xiàn)abH)是催化脂肪酸合成碳鏈延長(zhǎng)循環(huán)的起始因子，廣泛存在于細(xì)菌中，在細(xì)菌脂肪酸生物合成中起著必要和調(diào)節(jié)的作用。為此，本課題基于脂肪酸縮合酶FabH為靶標(biāo)發(fā)展耐藥結(jié)核桿菌感染的治療藥物。 依據(jù)結(jié)核桿菌脂肪酸縮合酶mtFabH的晶體結(jié)構(gòu)和底物特征，參

3、照已知KAS抑制劑構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，應(yīng)用虛擬組合化學(xué)策略構(gòu)建了57917個(gè)分子的化合物庫(kù)，采用分子對(duì)接方法進(jìn)行了虛擬篩選。參照所得到理論上作用較好的分子，設(shè)計(jì)合成了44個(gè)目標(biāo)化合物，其中包括17個(gè)5-氧代-四氫-呋喃-3-羧酸類化合物、26個(gè)5-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸類化合物。其中，43個(gè)化合物未見(jiàn)于文獻(xiàn)報(bào)道。 設(shè)計(jì)了一條以芳基甲醛為原料，經(jīng)取代、Stobbe縮合、脫水、酯化、Aldol縮合和水解反應(yīng)合成5-氧

4、代-四氫-呋喃-3-羧酸類化合物的新路線，利用該路線成功地制備了系列5-氧代-四氫-呋喃-3-羧酸衍生物。設(shè)計(jì)了合成5-氧代-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羧酸類化合物簡(jiǎn)捷可行的合成路線，成功地制得了目標(biāo)化合物。 以草分枝桿菌為替代模型，對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了抑菌試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，多數(shù)化合物具有一定的抑菌活性。其中，化合物TB040710、TB040715、TB040723、TB041116的活性明顯強(qiáng)于或相當(dāng)于陽(yáng)性對(duì)照。而且，化

5、合物TB040710和TB040715對(duì)金黃色葡萄球菌亦表現(xiàn)出較強(qiáng)的抑制作用。細(xì)胞毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，在30μM劑量下，5-氧代-四氫-呋喃-3-羧酸類目標(biāo)物的毒性全部低于陽(yáng)性對(duì)照?；衔颰B040413和TB040521對(duì)FASⅠ的抑酶實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明沒(méi)有抑制作用，具有深入研究的價(jià)值。 總結(jié)了一些初步構(gòu)效關(guān)系，5-氧代-四氫-呋喃-3-羧酸類化合物α位連有直鏈脂肪烴或帶有吸電基團(tuán)芳香烴，有利于抑菌活性；而甲基、甲氧基則使活性降低，甚