神經(jīng)纖維瘤病(NF1)骨損害及其分子機(jī)理的研究.pdf

1、河北醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）骨損害及其分子機(jī)理的研究姓名：閆金成申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：外科學(xué)指導(dǎo)教師：張英澤楊逢春20090401中文摘要更無(wú)有效的預(yù)防和治療措施。骨組織一直處于自我更新中。為了適應(yīng)骨力學(xué)強(qiáng)度及骨代謝平衡的雙重需要，骨組織不斷被吸收，新骨不斷形成并改建。這個(gè)過(guò)程在骨修復(fù)和骨再生時(shí)變得更為活躍。而骨吸收和骨形成是由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡來(lái)調(diào)控的。這種平衡一旦被破壞，就會(huì)引起骨形成異常，造成骨疾病。

2、成骨細(xì)胞來(lái)源于間充質(zhì)干細(xì)胞，它的作用是形成新的骨質(zhì)。破骨細(xì)胞則來(lái)源于造血干細(xì)胞。在一定條件下，骨髓中的造血干細(xì)胞首先分化成巨噬細(xì)胞克隆形成單位(CFUM)再分化成巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞從骨髓中游離出來(lái)，進(jìn)一步分化成單核破骨細(xì)胞。這些單核破骨細(xì)胞進(jìn)而融合成為多核破骨細(xì)胞，附著在骨表面，極化，形成有活性的破骨細(xì)胞，發(fā)揮骨吸收作用。研究表明，MCSF和RANKL調(diào)控誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的增殖和分化，對(duì)破骨細(xì)胞的生理和病理功能起著關(guān)鍵的作用。Yang的實(shí)驗(yàn)

3、小組在小鼠體外試驗(yàn)中表明，單一Nfl基因缺失小鼠(Nfl／一)出現(xiàn)了成骨細(xì)胞的分化降低，這種成骨細(xì)胞的分化降低與Ras的功能活躍直接相關(guān)。Karsenty小組的研究表明，單一Nfl基因缺失所致成骨細(xì)胞功能改變不足以造成體內(nèi)骨的異常。最近，Yang的實(shí)驗(yàn)小組又報(bào)道了破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞同時(shí)受損的小鼠出現(xiàn)明顯的骨量減少，這與NFl患者的骨密度顯著降低的臨床表現(xiàn)相符。NFl患者和Nfl／tJ、鼠的破骨細(xì)胞具有明顯的Ras活性增加，由此導(dǎo)致了破骨

4、細(xì)胞功能的變化。通過(guò)以上的研究我們不難看出NFI(Nfl)基因缺失后破骨細(xì)胞功能異常在NFl(Nfl)骨異常中起著重要的作用。另有研究表明，肌動(dòng)蛋白直接影響著破骨細(xì)胞的移動(dòng)、骨表面附著和骨吸收。肌動(dòng)蛋白是細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的基本組成部分，而細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、功能以及肌動(dòng)蛋白的動(dòng)態(tài)變化是由Rho基因家族調(diào)控的。Rho基因家族由Rac，Cdc42和Rho三大部分組成。普遍認(rèn)為Rho基因家族在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)、附著以及變形等功能。另外，Rho基因