節(jié)段型神經(jīng)纖維瘤病的臨床及NF1基因突變研究.pdf

1、Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type1，NF1）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，臨床表現(xiàn)為皮膚牛奶咖啡斑、腋窩和腹股溝雀斑、神經(jīng)纖維瘤、虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（Lisch結(jié)節(jié)）、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、學(xué)習(xí)障礙、癲癇和骨骼發(fā)育不良等。節(jié)段型神經(jīng)纖維瘤?。╯egmental neurofibromatosis，SNF）是NF1的罕見(jiàn)類(lèi)型，其臨床特征表現(xiàn)為皮膚牛奶咖啡斑和神經(jīng)纖維瘤同時(shí)或分別分布在一個(gè)或多個(gè)皮區(qū)內(nèi)。NF1基因定位于人類(lèi)染色體

2、17q11.2中央?yún)^(qū)，負(fù)責(zé)編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白。NF1基因是一種抑癌基因，通過(guò)神經(jīng)纖維瘤蛋白對(duì)Ras進(jìn)行負(fù)向調(diào)控，參與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和腫瘤的發(fā)生。迄今為止，在人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢(xún)到NF1基因突變點(diǎn)有2600多個(gè)，突變類(lèi)型包括錯(cuò)義突變和無(wú)義突變、剪切突變、插入、缺失和重復(fù)，大多數(shù)突變導(dǎo)致了截短蛋白的表達(dá)。國(guó)內(nèi)外對(duì)NF1基因進(jìn)行了大量研究，不過(guò)關(guān)于NF1基因型和表型的關(guān)系尚不明確。
　　目的：分析一例以嚴(yán)重凸眼、半臉牛奶咖啡斑為特征

3、的SNF患者的臨床表現(xiàn)，并檢測(cè)NF1基因，豐富NF1基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)，為NF1的遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前診斷、基因診斷奠定基礎(chǔ)。再利用本研究檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道，探討NF1突變及其基因型和臨床表型的關(guān)系。
　　方法：對(duì)該SNF患者進(jìn)行顱腦核磁共振檢查(MRI)及眼科檢查，獲得相關(guān)影像及數(shù)據(jù)。抽取該患者及其父母的外周血，提取DNA，設(shè)計(jì)NF1所有外顯子引物，通過(guò)PCR反應(yīng)進(jìn)行基因擴(kuò)增，并進(jìn)行基因測(cè)序。
　　結(jié)果：(1)臨床發(fā)現(xiàn):患者

4、右側(cè)頭面部、軀干、四肢散在數(shù)個(gè)分界良好、表面光滑的牛奶咖啡斑，右眼眼球明顯突出，右眼視力降低，左側(cè)肢體伴有陣發(fā)性抽搐，出現(xiàn)一次癲癇持續(xù)狀態(tài)。顱腦MRI示右側(cè)顱內(nèi)海綿狀血管畸形伴陳舊性出血和右側(cè)大腦半球及間腦萎縮，右眼球突出，右側(cè)玻璃體增大變形，右側(cè)視神經(jīng)增粗。眼科檢查示右眼眼壓升高，診斷繼發(fā)性青光眼。(2)NF1基因突變分析:直接DNA測(cè)序顯示外顯子13的6個(gè)點(diǎn)突變、外顯子18的1個(gè)點(diǎn)突變、外顯子30的1個(gè)雜合缺失突變和3'非翻譯區(qū)(U

5、TR)的2個(gè)點(diǎn)突變。它們分別是c.1400C＞T、c.1448A＞G、c.1458A＞G、c.1461A＞G、c.1466A＞G、c.1513A＞G、c.2034G＞A、chr17:31248997-/G、chr17:31376357G＞A、chr17:31376421C＞G。除外c.1466A＞G之前已經(jīng)報(bào)道，其余9個(gè)均為首次報(bào)道。4個(gè)錯(cuò)義突變包括p.Thr4671Ile、p.Asp483G1y、p.Tyr489Cys和p.Lys50

6、5Glu，分別由NF1的mRNA中的c.1400C＞T、c.1448A＞G、c.1466A＞G和c.1513A＞G編碼，經(jīng)PolyPhen預(yù)測(cè)，這4個(gè)突變?yōu)橛泻ν蛔儭?br>　　結(jié)論：NF1基因的突變c.1400C＞T、c.1448A＞G、c.1458A＞G、c.1461A＞G、c.1466A＞G、c.1513A＞G、c.2034G＞A、chr17:31248997-/G、chr17:31376357G＞A、chr17:31376421