利用毒理基因組和代謝組學技術研究Z24的毒理機制.pdf

1、Z24系列化合物由該所李松研究員等正在研發(fā)的1類新型抗癌藥,其主要作用靶點為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和Bcl-2.該研究課題采用毒理基因組和代謝組學技術、生物信息學的手段,對Z24的毒性作用機制做了初步的研究,探討了基因組和代謝組學技術在藥物毒性研究中的應用,取得了如下結果.第一章利用毒理基因組技術研究Z24肝毒性的作用機制第1節(jié)Z24系列化合物的一般毒性篩選研究采用MTT比色法和上下法對Z24系列化合物進行毒性篩選,結合此系列化合

2、物藥理、藥代活性的比較,最終選定毒性小,藥理、藥代活性較好的Z24作為候選藥物進行毒理作用機制研究.第2節(jié)724肝臟毒性的評價第3節(jié)利用基因芯片分析Z24肝毒性的作用機制第4節(jié)基因芯片實驗結果的驗證第二章利用代謝組學技術研究724的毒理機制第1節(jié)典型肝毒物與724肝臟毒性的代謝組學研究第2節(jié)Z24肝臟毒性劑量-反應關系的代謝組學研究第3節(jié)724肝臟毒性時間-反應關系的代謝組學研究以上實驗結果表明,Z24的毒性作用首先使機體線粒體的功能發(fā)

3、生障礙,從而導致能量代謝中的三羧酸循環(huán),糖酵解途徑的改變和脂肪酸β氧化的不足,與基因組所分析得到的結果基本一致.利用代謝組學技術能夠很好地區(qū)分出機體的不同染毒狀態(tài),根據(jù)不同的代謝表型能夠區(qū)分出不同藥物不同的毒性作用機制,從而說明代謝組學分析是一種有良好發(fā)展前景的體內(nèi)藥物毒性早期篩選和預測潛在毒行作用機制的有效方法.結論:Z24具有肝臟毒性,可能的毒性作用機制是Z24通過誘導Bcl-xl蛋白表達降低或Z24的代謝產(chǎn)物直接與死亡受體相結合,