雙氯芬酸鈉緩釋片在健康人體的藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性研究.pdf

1、前言: 多年來(lái)，藥學(xué)工作者對(duì)市售的化學(xué)組分及含量都相同的片劑進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有些片劑的生物利用度存在顯著的差異。在臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)，相同劑型不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的同類藥品其生物利用度也不同，甚至有些同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)的藥品，在用法、用量相同的情況下，藥物的吸收速度與吸收量也存在差別，即它們的生物利用度不同。藥物吸收越多越快，血藥濃度-時(shí)間曲線峰值越高，出峰時(shí)間越早。有時(shí)僅因賦形劑的改變，也可引起生物利用度的改變，這說(shuō)明僅以生物

2、利用度不能完全衡量藥品的臨床實(shí)際應(yīng)用效果，因此有必要對(duì)藥品的生物等效性進(jìn)行研究。 生物等效性研究是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的重要手段，它通過(guò)對(duì)兩個(gè)藥物或同一藥物不同劑型的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)如血藥濃度．時(shí)間曲線下面積(AUC)，峰濃度(Cmax)和達(dá)峰時(shí)間(Tmax)進(jìn)行等效性分析，來(lái)考察含同一藥物活性成分的不同產(chǎn)品的質(zhì)量是否一致。因此生物等效性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、評(píng)估，是新藥特別是同種等效藥品申報(bào)與評(píng)審的重要內(nèi)容。藥物制劑的生物利用度和生物等效性研究已

3、成為藥品研制、開(kāi)發(fā)管理方面的重要工作。 雙氯芬酸鈉(DS)為苯乙酸類衍生物，系非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，主要通過(guò)抑制環(huán)氧化酶途徑而抑制花生四烯酸的代謝啼，有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥、手術(shù)后疼痛、各種原因引起的發(fā)熱的治療。正是由于雙氯芬酸鈉有這些療效，多個(gè)國(guó)家已經(jīng)把雙氯芬酸鈉制成緩釋制劑并投放于市場(chǎng)。 緩(控)釋制劑因采用了新技術(shù)而改變了其體內(nèi)釋放吸收過(guò)程，所以有必要進(jìn)行體內(nèi)生物利用度研

4、究，以證實(shí)其緩(控)釋特征及其與參比制劑是否具有生物等效性。對(duì)緩釋制劑進(jìn)行生物等效性研究時(shí)除了要進(jìn)行單次給藥試驗(yàn)外，還要進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)。多次給藥比較符合臨床給藥情況，其目的是要確定緩釋制劑達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物利用度和血藥濃度的波動(dòng)程度及維持時(shí)間。實(shí)際上，緩釋制劑的臨床用藥并非單一劑量，而是反復(fù)服用幾天甚至幾十天。因此考察其血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的生物等效性更具有實(shí)際意義。 試驗(yàn)?zāi)康? 1、考察雙氯芬酸鈉緩釋片受試制劑與參比制劑單次

5、給藥、多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的相關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及相對(duì)生物利用度。 2、評(píng)價(jià)雙氯芬酸鈉緩釋片受試制劑與參比制劑單次給藥、多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后是否具有生物等效性，為雙氯芬酸鈉緩釋片受試制劑的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。 試驗(yàn)方法: 由于本制劑為特殊的口服緩釋劑型，根據(jù)《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(2005年)的相關(guān)規(guī)定，本試驗(yàn)在單次給藥和多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)兩種條件下進(jìn)行： 1、單次給藥試驗(yàn)：采用雙

6、處理、雙周期、雙序列的試驗(yàn)設(shè)計(jì)將18名健康受試者隨機(jī)分成兩組，分別服用雙氯芬酸鈉緩釋片受試制劑與參比制劑100 mg后進(jìn)行生物等效性研究； 2、多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)試驗(yàn)：?jiǎn)未谓o藥試驗(yàn)后，經(jīng)過(guò)清洗期(應(yīng)為7個(gè)半衰期)后，兩組健康受試者分別服用雙氯芬酸鈉緩釋片受試制劑與參比制劑100 mg/次，每天1次，連續(xù)4天(大于7個(gè)半衰期)，確定健康受試者血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)后進(jìn)行生物等效性研究。 試驗(yàn)結(jié)果: 1、單次給藥試驗(yàn)

7、18名健康受試者分別口服雙氯芬酸鈉緩釋片受試制劑和參比制劑100mg后血漿中雙氯芬酸鈉的Tmax分別為(2.08±0.65)和(2.11±0.78)h，Cmax分別為(472.14±184.86)和(471.59±159.94)μg·L-1，T1/2分別為(8.36±1.60)和(8.76±1.82)h，MRT分別為(13.05±2.68)和(13.7±3.16)h；用梯形法計(jì)算，AUC0-t分別為(4521.17±2265.79)和(

8、4589.69±2124.12)μg·h·L-1，AUC0-∞分別為(5448.874±2850.13)和(5720.56±2992.74)μg·h·L-1；以AUC0-t計(jì)算，與參比制劑相比，受試制劑的相對(duì)生物利用度平均為(98.0±11.18)％。采用方差分析和雙單側(cè)檢驗(yàn)法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià),結(jié)果表明受試制劑與參比制劑相比，受試制劑AUC0-t的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的93.2％～101.8％，受試制劑AUC0-∞的90％

9、置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的91.9％～99.5％，受試制劑Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的93.3％％～103.5％，Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，兩制劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 據(jù)試驗(yàn)方案設(shè)定要求，以AUC0-∞、Cmax為指標(biāo)評(píng)價(jià)生物等效性。即：受試制劑AUC0-∞的90％可信限若為參比制劑的80％～125％，Cmax的90％可信限若為參比制劑的70％～143％，參數(shù)Tmax采用非參數(shù)法進(jìn)行檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則認(rèn)為受試制劑

10、與參比制劑等效。本單次給藥試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果符合上述等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。 2、多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)試驗(yàn) 18名健康受試者以100 mg/天的劑量口服雙氯芬酸鈉緩釋片受試制劑和參比制劑，連續(xù)給藥4天，在給藥的第4天即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；給藥第4天健康受試者的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為：Tmax為(2.28±0.88)和(2.17±0.75)h，Css max為(595.77±224.95)和(575.93±203.01)μg·L-1， C

11、ss min為(84.50±46.71)和(84.34±53.62)μg·L-1，Css av為(257.64±134.41)和(261.09±129.89)μgL-1，T1/2為(9.88±2.82)和(9.56±2.63)h，MRT為(15.47±4.63)和(14.7±3.95)h；用梯形法計(jì)算，AUCss為(6183.36±3225.84)和(6266.25±3117.40)μg·h·L-1，DF為(2.14±0.61)和(2.

12、02±0.51)；以AUCss計(jì)算，與參比制劑相比，受試制劑的相對(duì)生物利用度平均為(98.25±5.82)％。采用方差分析和雙單側(cè)檢驗(yàn)法進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)，結(jié)果表明受試制劑與參比制劑相比，受試制劑AUCss的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的95.7％～100.5％，受試制劑Cmax的90％置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的98.5％～107.6％，Tmax經(jīng)非參數(shù)檢驗(yàn)，兩制劑間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 根據(jù)試驗(yàn)方案設(shè)定要求，以AUCss、

13、Cmax為指標(biāo)評(píng)價(jià)生物等效性。即：受試制劑AUCss的90％可信限若為參比制劑的80％～125％，Cmx的90％可信限若為參比制劑的70％～143％，參數(shù)Tmax采用非參數(shù)法進(jìn)行檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則認(rèn)為受試制劑與參比制劑等效。本多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)試驗(yàn)的試驗(yàn)結(jié)果符合上述等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。 結(jié)論: 依據(jù)上述試驗(yàn)結(jié)果，可以判定受試制劑雙氯芬酸鈉緩釋片(山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司研制，規(guī)格：100 mg/片，批號(hào)：061001)與參