WE可降解鎂基血管支架材料的制備及其生物學(xué)性能的研究.pdf

1、由心血管狹窄引起的冠心病目前正危及著人類的健康，其治療方式主要有藥物治療、心臟搭橋手術(shù)以及微創(chuàng)介入治療。藥物治療是一種保守治療方法，見效慢，容易產(chǎn)生副作用，使病人產(chǎn)生依賴性。心臟搭橋術(shù)的創(chuàng)口大，愈合慢，大大增加了病人的痛苦。而經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(Percutaneous Transluminal coronaryAngioplasty，PTCA)雖然能把病人術(shù)中所受創(chuàng)傷減至最小，但術(shù)后6-8個(gè)月時(shí)經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄(In-Ste

2、nt Restenosis，ISR)。如何盡量減少并避免再狹窄的發(fā)生，已成為目前支架植入術(shù)考慮的首要問題，其中，支架材料的選擇又顯得尤為重要。目前常用的支架材料主要包括不可降解血管支架材料和可降解血管支架材料。不可降解血管支架材料主要有不銹鋼、鈷、鉭和鎳鈦合金，這些金屬支架材料在人體內(nèi)不可降解，需要永久保留體內(nèi)，增加了引發(fā)再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)程度。
　　 為了克服這個(gè)問題，可降解支架材料已經(jīng)被許多研究學(xué)者所關(guān)注。常見的可降解支架材料主要

3、有可降解高分子材料、純鐵和鎂合金材料。高分子聚合物材料盡管作為支架材料具有很多優(yōu)勢(shì)，但是卻不能保證在血管支架植入術(shù)后與血管具有相同的徑向力，限制了它的回縮反彈。另外，該類支架在植入術(shù)時(shí)，無法用球囊完全擴(kuò)張開，需要借助加熱的辦法，給病人帶來其他不可預(yù)知的傷害。并且，高分子材料密度小，無法采用X光顯影技術(shù)，植入術(shù)中很難定位支架。鐵基支架材料雖能克服這些問題，但它在體內(nèi)的降解速率較慢，無法達(dá)到血管修復(fù)與支架降解的同步性。因此，開發(fā)新型可降解血

4、管支架材料勢(shì)在必行。由于鎂合金材料價(jià)廉易得，且易于腐蝕降解，具有良好的力學(xué)相容性和生物相容性，目前已成為研究熱點(diǎn)?；谝陨戏治?，本研究考慮在排除高致敏性的鎳元素和神經(jīng)毒性的鋁元素等有害元素的基礎(chǔ)上，選擇具有多種生物功能的稀土元素Y、Nd和Zr作為合金元素，通過改變合金元素的比例，制備一系列鎂合金材料，考察材料的降解行為和生物相容性，探討鎂合金降解機(jī)理，尋求適合作為血管支架的新型WE系列鎂合金材料。另外，為了檢測(cè)樣品材料的生物安全性，選取

5、與人類基因相似度為87％的斑馬魚作為模式動(dòng)物，通過鎂合金材料對(duì)斑馬魚胚胎生存的影響來考察材料的安全性?？紤]到鎂與鎂合金的表面極易形成少量氧化鎂，大尺寸的氧化鎂對(duì)人體沒有毒性，但當(dāng)氧化鎂尺寸小到納米尺寸時(shí)，是否對(duì)人體存在毒性，尚不完全清楚，本研究同時(shí)對(duì)可能出現(xiàn)的納米氧化鎂進(jìn)行了生物毒性考察。論文的主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)果如下：
　　 ④稀土元素Y和Nd作為合金組分，可以有效細(xì)化晶粒尺寸，但是其細(xì)化作用很有限，在Y含量達(dá)到5.0％，Nd含

6、量達(dá)到2.6％后，合金的晶粒細(xì)化基本上不再發(fā)生改變。Nd作為合金元素，一方面提高了合金的強(qiáng)度，另一方面卻減少了合金的塑性。Y含量增加，合金的抗拉強(qiáng)度和屈服強(qiáng)度也會(huì)增加。另外，適量的Y還可以改善合金的塑性，當(dāng)Y含量為2.5%時(shí)，合金的塑性最好，隨著Y的不斷增加，合金的塑性性能反而降低。靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕體系的溶液呈堿性，隨著腐蝕時(shí)間的延長(zhǎng)，樣品損失量也逐漸增加，鎂合金材料的質(zhì)量損失要低于純鎂。另外，電化學(xué)腐蝕電位也大于純鎂的腐蝕電位，說明加入

7、的稀土元素Y和Nd改善了鎂合金材料的耐蝕性。
　　 ②鎂與鎂合金材料降低了斑馬魚胚胎孵化率，但對(duì)胚胎死亡率、48 hpf黑色素發(fā)育、胚胎尾部延伸率和24 hpf眼點(diǎn)發(fā)育，以及斑馬魚體長(zhǎng)的影響不明顯，可見鎂合金材料對(duì)斑馬魚胚胎的發(fā)育沒有明顯毒性。低于160 mg/L濃度的納米氧化鎂對(duì)斑馬魚不存在急性毒性，斑馬魚胚胎在接觸納米氧化鎂24 h后的20 s主動(dòng)運(yùn)動(dòng)次數(shù)有所減少，但是實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組并沒有顯著性差異，且對(duì)斑馬魚的體長(zhǎng)、24

8、hpf眼點(diǎn)發(fā)育、畸形率和48 hpf黑色素發(fā)育沒有明顯的影響。在細(xì)胞相容性實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)納米氧化鎂濃度低于500μg/ml時(shí)，沒有明顯的內(nèi)皮細(xì)胞毒性，高于500μg/ml時(shí)，不利于內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，具有細(xì)胞毒性。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)低濃度的納米氧化鎂不僅不會(huì)抑制細(xì)胞增殖及改變它們的形態(tài)，還大大提高了細(xì)胞上清液中一氧化氮(NitricOxide，NO)和總抗氧化能力(Total Antioxidant Capacity，T-AOC)的含量，增加了細(xì)胞的抗氧

9、化能力。
　　 ③在血液相容性實(shí)驗(yàn)中，隨著稀土元素含量的增加，合金表面血小板黏附數(shù)量呈現(xiàn)先增加，再減少，再增加的趨勢(shì)，纖維蛋白原的吸附量隨著稀土元素的增加而減少，表明適當(dāng)含量的稀土元素能改善合金的抗凝血功能。并且加入的稀土元素大大降低了合金的溶血率，但是依然高于安全值5%，這還需要進(jìn)一步地對(duì)材料進(jìn)行表面改性處理，以期能達(dá)到安全標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)合金中稀土元素如果增加過多，會(huì)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖。鎂合金材料引起內(nèi)皮細(xì)胞

10、中更多的NO釋放，而對(duì)乳酸脫氫酶(Lactate Dehydogenase，LDH)釋放卻沒有明顯影響。鎂合金材料的浸提液相對(duì)于純鎂來說更能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附，隨著黏附時(shí)間的增加，細(xì)胞黏附數(shù)量逐漸增加。另外，25%濃度的材料浸提液有促進(jìn)細(xì)胞遷移的趨勢(shì)，而100%浸提液不利于細(xì)胞的遷移。
　　 ④綜合鎂合金材料的理化性能、血液相容性和細(xì)胞相容性結(jié)果，Mg-5.0Y-2.6Nd-0.8Zr和Mg-6.5Y-2.5Nd-0.8Zr相比M

11、g-2.5Y-1.0Nd-0.8Zr和Mg-7.5Y-4.2Nd-0.8Zr具有更優(yōu)的力學(xué)性能和生物相容性，可作為醫(yī)用血管支架材料的候選材料。盡管作為可能出現(xiàn)的降解產(chǎn)物納米氧化鎂的體外細(xì)胞毒性研究和斑馬魚毒性研究的結(jié)果表明這些鎂合金材料是安全的，但是還不足以完全定義鎂合金材料的毒性，而且目前也沒有這方面的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來定義材料的毒性級(jí)別。材料對(duì)斑馬魚生存的影響是一個(gè)宏觀的毒理學(xué)觀察，這些研究為我們下一步的工作提供了基礎(chǔ)和參考，也為全面評(píng)價(jià)鎂